Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario

Discusión del caso clínico

Dra. Valeria Pussetto

A modo de resumen el caso clínico consiste en una paciente de 34 años, obesa y con antecedente de hipertensión arterial que consulta por un cuadro agudo caracterizado por una lesión tipo pustulosa en región frontal derecha que agrega una costra melicérica, edema, eritema bipalpeblal derecho y fiebre. Se interpreta inicialmente como una celulitis periorbitaria e inicia tratamiento con ampicilina-sulbactam, por mala respuesta inicial se agrega clindamicina.
Posteriormente presenta una evolución tórpida continúa con fiebre, bacteriemia persistente por Estafilococo aureus meticilino resistente, compromiso respiratorio con imágenes compatibles con embolias sépticas y cefalea intensa asociada a parálisis de 6° par; por lo que se realiza angio-RMI de cráneo que evidencia signos de compromiso orbitario (engrosamiento de músculos recto externo y superior derecho), una colección adyacente a seno cavernoso derecho y signos de trombosis a nivel de vena oftálmica superior derecha, seno sigmoideo izquierdo y vena yugular interna izquierda.

Como puntos a tratar en esta discusión planteo:

• Descripción de la celulitis preseptal y orbitaria, sus complicaciones, el diagnóstico clínico e imagenológico.
• Infección por Estafilococo aureus meticilino resistente, analizando factores que pueden justificar la severidad de la infección desarrollada en la paciente.
• Indicación de ecocardiograma transesofágico.
• Revisión acerca del tratamiento antibiótico e indicación de anticoagulación.

Celulitis orbitaria y periorbitaria.
La celulitis periorbitaria y la orbitaria realmente son dos momentos evolutivos de una misma entidad. Su diagnóstico se basa en la localización anatómica de la reacción inflamatoria. El septum orbitario es una lámina fibrosa que se extiende desde el periostio de hueso de la órbita hasta los párpados, constituyendo una barrera efectiva que evita la diseminación de la infección a la órbita. Cuando la infección compromete las estructuras anteriores al septum la celulitis es preseptal; en tanto si es afectado el tejido localizado detrás de éste, se denomina celulitis orbitaria. Atendiendo a dicho criterio, podemos definir cinco estadios de este proceso:

1. Celulitis periorbitaria o preseptal: edema periorbitario sin afectación de las estructuras intraorbitarias.
2. Absceso periorbitario o subperióstico.
3. Celulitis orbitaria: compromiso de estructuras intraorbitarias con proptosis, quemosis conjuntival, dolor con el movimiento ocular, disminución de agudeza visual, diplopía u oftalmoplejía.
4. Absceso orbitario: con riesgo de flebitis y trombosis cavernosa.
5. Trombosis de seno cavernoso: con afección de III, IV, V y VI par craneal, irritación parameníngea, empiema subdural.

Desde el punto de vista microbiológico, el agente etiológico responsable depende de la puerta de entrada. Si ésta es cutánea (traumatismos, dermatitis, lesiones cutáneas) los agentes más frecuentes son Staphylococcus Aureus y Streptococcus pyogenes. Si es una infección odontógena (abceso periapical) predomina la flora anaeróbica (bacteroides, fusobacterium). Cuando el origen es sinusal los más frecuentes son Staphylococcus Aureus, Streptococcus pyogenes y pneumoniae y anaerobios. El diagnóstico es fundamentalmente clínico. En la celulitis periorbitaria predominan los signos inflamatorios en el área preseptal. La presencia de proptosis, quemosis conjuntival, dolor con el movimiento ocular, disminución de agudeza visual, diplopía u oftalmoplejía indica siempre compromiso intraorbitario. La pérdida de sensibilidad en el área de distribución de la rama oftálmica del trigémino, el desarrollo de neuropatía craneal, ptosis y oftalmoplejía externa del ojo contralateral y alteración del estado de conciencia son signos ominosos que orientan hacia la afectación del seno cavernoso y leptomeninges.

Puede evidenciarse, además, leucocitosis con neutrofilia y elevación de reactantes de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva).

En relación a los métodos de diagnóstico por imágenes, es fundamental el reconocimiento precoz de  aquellos pacientes con riesgo de compromiso intraorbitario y sus complicaciones (absceso orbitario, flebitis, trombosis de seno cavernoso y diseminación intracraneal); dado que la realización temprana de una tomografía computada evita el retraso en la instauración de la terapéutica oportuna (antibiótica o quirúrgica).
Para ello existen predictores clínicos de riesgo, algunos ya mencionados, como la presencia de proptosis, dolor o limitación de los movimientos oculares, disminución de la agudeza visual u oftalmoplejía. Sin embargo, en algunos casos, como en el absceso orbitario, dichos signos están ausentes o son tardíos. Por esto se han sugerido nuevos predictores de riesgo, frente a los cuales se recomienda la realización de una tomografía de cráneo y órbita; a saber:

• Extensión del edema más allá los márgenes de los párpados.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor a 10.000/mm3.
• Administración previa de antibióticos.
• Conjuntivitis anterior.
• En la celulitis preseptal, además, cuando los signos inflamatorios y el edema palpebral son muy manifiestos y dificultan la exploración del globo ocular.

Trombosis del seno cavernoso. La trombosis séptica de seno cavernoso describe un proceso tromboflebítico de las venas intracraneales de etiología infecciosa, el foco primario frecuentemente es la sinusitis, superando a las infecciones faciales. Es una entidad rara, pero grave y con alta mortalidad (30%). Su pronóstico depende fundamentalmente del diagnóstico y tratamiento precoz.

Los senos cavernosos son cavidades venosas durales trabeculadas situadas lateralmente a la silla turca, extendiéndose desde la fisura orbitaria superior hasta el ápex petroso del hueso temporal. Cada seno venoso está ligado a su contraparte por conexiones venosas que rodean la glándula pituitaria. Dentro de los senos venosos pasan estructuras nerviosas, como el nervio oculomotor (III par), nervio troclear (IV par), divisiones oftálmica y maxilar del nervio trigémino (V par) y el nervio abducens (VI par), así como también la carótida interna. Reciben el retorno venoso de las venas oftálmicas a través de la hendidura esfenoidal; y drenan en el seno sigmoide y la vena yugular a través de los senos petrosos superior e inferior. El flujo de los senos venosos es bidireccional debido a que no presenta valvas, por lo tanto la diseminación de las infecciones puede ocurrir en ambas direcciones. Los senos cavernosos se infectan de dos maneras diferentes, por contigüidad a partir de una flebitis/tromboflebitis o por embolia séptica que queda atrapada en las trabéculas del seno. Desde el punto de vista etiológico, el 25% de los casos se produce a partir de infecciones faciales, en donde el Staphylococcus dorado es el organismo más frecuentemente cultivado hasta en un 70%, seguido por las especies Streptococcus un 30%. En el 30%, la sinusitis es el foco infeccioso primario y los agentes etiológicos más frecuentes son Streptococcus pneumoniae (41%) y Staphylococcus aureus (29%). Los anaerobios y gram negativos se encuentran frecuentemente en sinusitis crónicas.

Lo fundamental para el diagnóstico es evidenciar signos clínicos de diseminación hematógena del inóculo. – La pirexia se encuentra hasta en un 90%. – Cefalea en 50% a 90%. – La rigidez de nuca en 40%. – La quemosis, edema periorbitario y proptosis son los signos más consistentes de trombosis de seno cavernosos, presentes hasta en el 95% de los casos. – En el fondo de ojo se puede apreciar papiledema y/o dilatación de las venas retinianas hasta en un 65% de los casos. – La hiperestesia o hipoestesia en las regiones oftálmicas o maxilares del V par se presenta en 24% de los pacientes. – Las anormalidades en los movimientos oculares están descritas como complicaciones tardías de la trombosis, pero el compromiso del nervio abducens (VI) es temprano, debido a de su presencia intraluminal en seno cavernoso. La TC y la RMI son bastante sensibles y específicas para el diagnóstico de esta patología. Ambas modalidades diagnósticas presentan signos directos e indirectos de trombosis de senos cavernosos. Signos directos: – Expansión de los senos cavernosos. – Presencia de curvatura marcada de las paredes laterales del seno. – Defectos de llenado y asimetría entre los dos senos cavernosos. Signos indirectos: – Oclusión venosa concomitante. – Dilatación de la vena oftálmica superior. – Exoftalmos.

– Ensanchamiento dural en los bordes laterales del seno.

La RMI y angio-RMI son las técnicas de elección para el estudio del seno cavernoso por ser más sensibles y específicas. Se emplean habitualmente secuencias en T2, FLAIR, T1 con y sin contraste con cortes finos. El seno cavernoso aumenta de tamaño y en fase subaguda el trombo es hiperintenso en todas las secuencias; en fase aguda el diagnóstico es más difícil ya que le trombo es isointenso.
La TC de alta resolución y la RMI tienen una sensibilidad para la detección del trombo del 95% y una especificidad de hasta el 86%.

• Infección por Staphylococcus Aureus resistente a meticilina.

Staphylococcus aureus (SA) es un agente frecuente de infección, tanto en el ámbito comunitario como en el hospitalario. Produce una amplia gama de enfermedades, desde infecciones cutáneas superficiales a infecciones de partes blandas y osteoarticulares (abscesos profundos, celulitis, infección de heridas quirúrgicas, osteomielitis), de las cuales es el agente más frecuentemente aislado, pudiendo las mismas alcanzar situaciones de gravedad extrema con riesgo de vida. Es también agente de sepsis, neumonías, endocarditis e infecciones del sistema nervioso central. Aunque inicialmente sensible a la penicilina, la resistencia de SA a penicilina fue detectada poco tiempo despuésde su aparición, en la década del 40. La gran mayoría de cepas resistentes lo son en virtud de la producción de beta-lactamasas (penicilinasas), enzimas extracelulares de origen plasmídico, cuya reacción básica es hidrolizar el anillo betalactámico de la penicilina impidiendo, de esta manera, su acción antibiótica. Esto motivó el surgimiento de nuevas drogas llamadas penicilinas penicilinasa resistentes (PPR), como la meticilina, introducida en el mercado en 1961 y, en la década del 70, las cefalosporinas, drogas también estables frente a las beta-lactamasas estafilocóccicas. Sin embargo, al poco tiempo de sus apariciones surgieron cepas de SA resistentes a estos nuevos antibióticos.

La aparición de resistencia bacteriana se produce por dos factores fundamentales:

• La existencia de genes determinantes de la aparición de un mecanismo de resistencia, que pueden ser transferidos entre células bacterianas de una misma cepa o cepas diferentes, convirtiendo la resistencia en un fenómeno transferible.
• El uso amplio de antibióticos que ejercen una presión de selección favoreciendo la supervivencia de cepas que portan y expresan genes determinantes de resistencia.

El elemento central de la resistencia a la meticilina en S. aureus es la adquisición horizontal del gen mecA, el cual se encuentra en un elemento genético móvil grande, conocido como cassette cromosomal estafilocócico mec (“staphylococcalcassettechromosomemec”). Este cassette no es endógeno de esta bacteria y se encuentra integrado en el cromosoma. El gen mecA codifica para una proteína de unión a la penicilina (PBP), llamada PBP2a, la cual presenta baja afinidad para la meticilina y todos los antibióticos β- lactámicos que se han desarrollado. La proteína PBP2a continúa sintetizando peptidoglicano para la pared celular aún cuando las PBP normales estén inhibidas por los antibióticos.
Por tanto, en función de la resistencia antibiótica, se distinguen tres tipos de cepas de S aureus:

• Cepas hospitalarias: con alto nivel de resistencia por la presencia del gen mecA y sus productos (PBP2a), sensibles solamente a vancomicina.
• Cepas hiperproductoras de penicilinasas: parecen resistentes por el halo de inhibición a las cefalosporinas, pero son sensibles al resto de las drogas, y responden a dosis altas de cefalosporinas.
• Cepas comunitarias: portadoras del gen mecA y su producto (PBP2a) por ende con resistencia total a meticilina y cefalosporinas, pero sensibles habitualmente a clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol, aminoglucósidos.

Tradicionalmente y durante casi 30 años el SAMR estuvo confinado al ámbito nosocomial y su aparición en la comunidad se limitaba a grupos específicos, como adictos intravenosos. Sin embargo, desde la década del 90 comenzaron a detectarse infecciones provenientes de la comunidad causadas por SAMR (SAMR AC). A diferencia del descrito en el ámbito hospitalario, el SAMR adquirido de la comunidad suele ser sensible a diversos antibióticos (no betalactámicos), porta el cassette cromosómico de resistencia mecA y habitualmente posee genes que codifican la exotoxina de Panton Valentine (PVL). En nuestro país la prevalencia exacta de SAMR AC es desconocida. Se estima que alrededor del 25-50% de la población general sana es portadora de SAMR,  pero es mayor en adictos a drogas intravenosas (ADIV), pacientes con enfermedades crónicas como diabéticos, insuficiencia renal crónica, neoplasias, pacientes con catéteres venosos centrales permanentes o semi-permanentes, en trabajadores de la salud, pacientes con antecedente de una hospitalización reciente o con exposición previa a un tratamiento antibiótico.

Sin embargo, la frecuencia de infecciones por SAMR de la comunidad está en aumento y esto ocurre, de manera preferencial, en personas que no presentan los factores de riesgo clásicos.

Ahora bien, teniendo en cuenta que el desarrollo de una infección depende de la compleja interacción entre el microorganismo y las defensas del huésped, me pregunto qué factores asociados a la paciente y al agente causal podrían explicar la severidad de la infección desarrollada en el caso en cuestión.

Factores asociados a huésped.
Asociados a riesgo de infección de piel y partes blandas.

• Factores locales: lesiones traumáticas, excoriaciones, intertrigos interdigitales y traumatismos cerrados.
• Diabetes.
• Obesidad.
• Edemas en miembros inferiores.
• Alcoholismo.
• Inmunodepresión.
• Infección por VIH/SIDA.
• Uso de drogas de abuso, principalmente intravenosa.
• Celulitis previa.
• Mordeduras de animales.
• Picaduras de insectos.

Asociados a riesgo de colonización e infección por SAMR-AC

• Infección de piel tipo forúnculo.
• Falta de higiene personal y hacinamiento.
• Convivientes de un paciente con infección probada por SAMR AC.
• Niños.
• Contactos en hospitales de día con pacientes con SAMR AC.
• Homosexuales.
• Soldados.
• Presos.
• Deportistas, especialmente que practiquen deportes de contacto.
• Usuarios de drogas endovenosas.
• Uso de antibióticos previos.
• Diabetes mellitus.
• Insuficiencia renal.
• Cardiopatía.
• Inmunodepresión  (HIV, tratamiento inmunosupresor, desnutrición, neoplasias).
• Alcoholismo.

Analizando los factores recién mencionados, la paciente del caso en discusión presenta una infección en piel predisponente (tipo forúnculo), el antecedente de obesidad y un posible diagnóstico a descartar de diabetes, teniendo en cuenta la detección de un registro aislado de hiperglicemia (150 mg/dl). Habiéndose descartado las demás entidades de riesgo.

Factores asociados al germen. Se han identificado múltiples factores de virulencia importantes en la patogénesis de la infección por SA adquirido de la comunidad; y se han clasificado en tres categorías: 1) Los involucrados en la adherencia a la célula huésped o matriz extracelular, como las proteínas de unión a fibrinógeno, fibronectina, colágeno y coagulasa. 2) Aquellos involucrados en la evasión de las defensas del huésped, como las enterotoxinas estafilocócicas; la TSST-1, la leucocidina de Panton- Valentine (PVL), proteína A, lipasas, y polisacáridos capsulares. 3) Los involucrados en la invasión de la célula huésped y penetración de los tejidos, como la toxina α, hemolisinas β, γ y δ. Uno de ellos (que lo diferencia de las cepas hospitalarias) es la producción de una toxina denominada leucocidina de Panton-Valentine (PVL) que codifica una exotoxina letal para los leucocitos y que, en combinación con otras exotoxinas, es responsable de la gravedad de las lesiones necróticas en piel y en parénquima pulmonar. Varios estudios han demostrado una asociación de SA que contiene los genes de PVL con una respuesta inflamatoria más grave y con lesiones cutáneas necróticas y abscesos, artritis, osteomielitis y neumonía necrotizante severa.

Embolia séptica pulmonar por SAMR de la comunidad.

La embolia pulmonar séptica es una enfermedad grave y poco frecuente que habitualmente se presenta con fiebre, síntomas respiratorios e infiltrados pulmonares bilaterales;  asociados a un foco infeccioso extrapulmonar. Se asocia principalmente a endocarditis derecha, tromboflebitis pelviana, accesos vasculares y se presenta frecuentemente en pacientes drogadictos endovenosos. En casos en que dicha embolia es causada por Staphylococcus aureus meticilino-resistente adquirido en la comunidad, puede provenir de infecciones primarias profundas como osteomielitis, artritis séptica, celulitis y piomiositis. La embolia séptica pulmonar derivada de las infecciones primarias de tejidos profundos (osteomielitis, artritis séptica, celulitis, piomiositis) se ha descrito cada vez más en pacientes con bacteriemia por SARM tanto en niños como en adultos.

Tiene una mortalidad superior al 50% y, en estos casos, la exotoxina PVL se aísla en aproximadamente un 85%. El efecto postulado de esta toxina sobre los neutrófilos (activación, liberación de citotoxinas y quimiotaxis) sería responsable de la producción de necrosis, hemoptisis y leucopenia. La PVL sería un factor determinante de la virulencia del germen y de la mortalidad.

• Indicación de ecocardiograma transesofágico.

Volviendo al caso en discusión, recordemos que la paciente no posee antecedentes de enfermedad cardíaca previa ni de consumo de drogas por vía endovenosa, así como tampoco alteraciones en la auscultación cardíaca ni nuevas lesiones cutáneas. Presenta además función renal, sedimento urinario y fondo de ojo normales. Sin embargo presenta un síndrome febril con leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda (VES y PCR), asociado a hemocultivos positivos para Staphilococcus aureus con una puerta de entrada clara, bacteriemia persistente y signos de embolia séptica a nivel pulmonar y de sistema nervioso central. Todos estos hallazgos sugieren, según los criterios de Duke, el diagnóstico posible de endocarditis infecciosa. Por lo que considero fundamental la búsqueda de la misma en esta paciente. Teniendo en cuenta que el ecocardiograma transtorácico no mostró alteraciones; me pregunto, entonces, si este último es suficiente para descartarla o si es necesaria la realización de un ecocardiograma transesofágico. Una cuestión que ha suscitado cierta controversia en el manejo del paciente con bacteriemia estafilocócica, primaria u originada en un catéter, es la necesidad de descartar la existencia de endocarditis infecciosa mediante la práctica de un ecocardiograma transesofágico. La ecocardiografía transesofágica (ETE) complementa la utilidad de la ecografía transtorácica (ETT) por la mayor diversidad de cortes anatómicos que permite realizar, con la consiguiente visualización habitualmente completa de los aparatos valvulares y eliminando la mayoría de las zonas “ciegas” para el ETT. Ofrece óptima resolución dependiente fundamentalmente de la mayor proximidad respecto de las estructuras a analizar, de la no interposición de otros tejidos y de la mayor frecuencia de los transductores empleados. Con respecto a la sensibilidad de la ecografía para la detección de vegetaciones sobre válvulas nativas, los resultados promediados de diversos estudios son del 65% para el ETT y del 95% para el ETE. Para las vegetaciones de menos de 5 mm la sensibilidad del ETT se reduce al 25% mientras que no se modifica significativamente para el ETE. En lo referente a las vegetaciones sobre válvulas derechas, las ventajas del ETE sobre el ETT no son tan evidentes (probablemente por ser vegetaciones de mayor tamaño, por estar las válvulas más próximas a la superficie torácica y por la menor edad promedio de los pacientes). El valor predictivo negativo es del 85% y del 99%, respectivamente; lo que equivale a decir que un ETE negativo, especialmente si es multiplanar, permite descartar la presencia de vegetaciones valvulares nativas. En cuanto a la válvula pulmonar, si bien el ETE no logra su completa visualización, también brinda más datos estructurales. Para los abscesos, más frecuentemente aórticos, es mayor la sensibilidad del ETE: 87% versus 27% para el ETT. La alta frecuencia de endocarditis infecciosa no sospechada por las manifestaciones clínicas y el buen rendimiento diagnóstico del ecocardiograma transesofágico justifican la inclusión de esta prueba en la valoración inicial del paciente con bacteriemia estafilocócica. La necesidad de realizarlo es incuestionable si se observa la aparición de un nuevo soplo o de lesiones cutáneas compatibles con endocarditis, si el paciente lleva una prótesis valvular o un marcapasos, sufre una valvulopatía, tiene el antecedente de un episodio previo de EI, la bacteriemia es de origen comunitario o existen metástasis sépticas; como ocurre en el caso en cuestión.

Deben valorarse las ventajas que brinda el ETE en el caso de las mencionadas complicaciones ya que su diagnóstico implica, en gran parte de los casos, su corrección quirúrgica y es este examen el que guía la técnica quirúrgica y evalúa su resultado inmediato cuando se la emplea en forma intraoperatoria.

• Tratamiento de las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) son cada vez más frecuentes y, a menudo graves, y su tratamiento ha experimentado cambios importantes en el curso de los últimos años, que condicionan la elección del antibiótico:

• Aparición de cepas de SARM adquiridas en la comunidad, sin ninguna relación con las cepas de origen nosocomial y con un comportamiento clínico en cierto modo peculiar.
• Evolución del patrón de resistencia de SARM nosocomial hacia la recuperación de la sensibilidad a varios antibióticos no betalactámicos (aminoglucósidos, rifampicina, clindamicina, entre otros).
• Progreso en la comprensión de los parámetros de farmacocinética/farmacodinamia que rigen la eficacia de los antimicrobianos, incluyendo el reconocimiento de la importancia que tiene el valor de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de vancomicina en el pronóstico de la infección por SARM tratada con glucopéptidos.
• Implementación en los laboratorios de microbiología de técnicas para la identificación rápida de SARM en muestras clínicas.
• Introducción de nuevos antibióticos activos frente a SARM (linezolid, daptomicina, tigeciclina).

Varios estudios clínicos publicados en los últimos años señalan que en los pacientes con bacteriemia por SARM tratados con vancomicina, la duración de la bacteriemia, la probabilidad de recidivas, el tiempo de hospitalización y la mortalidad son directamente proporcionales a la CMI de vancomicina a partir de valores superiores a 1 mg/l. La bacteriemia, así como cualquier otra infección de gravedad moderada o alta, producida por una cepa de SARM con CMI de vancomicina> 1,5 mg/l, no debe tratarse con vancomicina si se dispone de otras alternativas (daptomicina, linezolid).

No es aconsejable el empleo de vancomicina como pauta de tratamiento empírico inicial de una infección grave probablemente producida por SARM, en las siguientes circunstancias:

• Cuando exista la posibilidad de que la CMI de vancomicina sea > 1,5 mg/l (paciente que ha recibido vancomicina durante el mes previo o infección de adquisición nosocomial en un centro donde la prevalencia de estas cepas sea superior al 10% de los aislados).
• Probable neumonía por SARM.
• Paciente con filtrado glomerular menor de 50 ml/min (edad > 65 años con creatinina sérica > 1,4 mg/dl) o en tratamiento con fármacos potencialmente nefrotóxicos. [BIII].

La posibilidad de que un síndrome séptico sea de etiología estafilocócica debe plantearse en presencia de cualquiera de las siguientes circunstancias:

• Existencia de determinadas comorbilidades(diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica en programa de diálisis, dermopatía crónica y/o extensa, adicción a drogas por vía parenteral)
• Origen de la infección en un catéter venoso, piel y partes blandas, material protésico, osteomielitis, artritis, endocarditis aguda o neumonía nosocomial tardía asociada a ventilación mecánica.
• Evolución del foco primario metastásico hacia la necrosis o supuración con formación de abscesos o aparición de metástasis sépticas.
• Presencia de cocos gran positivos en la coloración de Gram de muestras del foco séptico.
• Sepsis grave o el shock séptico en ausencia de datos que permitan orientar su etiología o descartar razonablemente la participación de S. aureus.

En cada uno de estos casos, hay que considerar la convenienciade iniciar tratamiento antimicrobiano empírico activo frente a S. aureus.
El paso siguiente es valorar las posibilidades de que la cepa causal sea resistente a meticilina. Ya que los pacientes con bacteriemia por SARM que reciben un tratamiento empírico inicial no apropiado (betalactámico) tienen mayor probabilidad de fallecer, una estancia hospitalaria más prolongada y un coste global del tratamiento superior al observado en los pacientes que reciben un antibiótico activo frente a SARM, dentro de las primeras 24 hs de la obtención de las muestras para cultivo. Los factores de riesgo para la meticilino-resistencia son:

1. Antecedente de colonización o infección por SARM.
2. Presencia de dos o más factores de riesgo de colonización por SARM:

• Ingreso hospitalario en el último año o procedencia de residencia geriátrica.
• Tratamiento con una quinolona en los 6 meses previos.
• Insuficiencia renal crónica en diálisis.
• Edad > 65 años.

3.    Prevalencia de SARM en la Unidad/Centro superior al 10%.

Si el paciente no cumple ninguna de estas condiciones, el tratamiento empírico inicial puede hacerse con betalactámico activo frente a S. aureus, en función del espectro antimicrobiano que se considere necesario. Por el contrario,en presencia de cualquiera de los factores de riesgo mencionados o si el paciente tiene antecedentes de alergia anafiláctica a la penicilina, debe considerarse la prescripción de un tratamiento alternativo al betalactámico.

• En infecciones leves, como un absceso cutáneo o celulitis de extensión reducida y sin repercusión sistémica, como alternativa a los betalactámicos cabe considerar el empleo por vía oral de clindamicina, cotrimoxazol, doxiciclina o linezolid. El drenaje es la medida terapéutica más importante en el tratamiento de los abscesos.

Clindamicina. Tiene como ventaja que su espectro incluye al estreptococo, muchas veces indistinguible del estafilococo en sus manifestaciones clínicas, y como principal desventaja la intolerancia digestiva.
Cotrimoxazol. Sus ventajas son farmacocinéticas en razón de su posología cada 12 horas, la posibilidad de utilización de la vía endovenosa y luego oral, su costo, su buena tolerancia y un buen nivel de sensibilidad. La principal desventaja del TMS es su pobre actividad frente al estreptococo beta hemolítico del grupo A.

• En infecciones de gravedad moderada o alta: Las opciones de tratamiento empírico frente a SARM incluyen los glucopéptidos, linezolid, daptomicina y tigeciclina. El tratamiento antibiótico empírico de elección en una probable infección por SARM es daptomicina o linezolid en lugar de vancomicina, en las circunstancias mencionadas anteriormente.

Linezolid.Se considera el antimicrobiano de elección en caso de neumonía, endoftalmitis o infección del SNC.
Daptomicina. Es el antimicrobiano de elección en caso de bacteriemia primaria o relacionada con un catéter y en la EI.
Tigeciclina. Se considera en la infección polimicrobiana intraabdominal o de piel y partes blandas.
Si el paciente no cumple ninguna de las circunstancias que comportan un riesgo de fracaso del tratamiento con vancomicina, el tratamiento empírico puede iniciarse con este antimicrobiano. Con objeto de optimizar en lo posible la eficacia de vancomicina, es necesario determinar su concentración sérica en el valle de la tercera dosis (en estado de equilibrio estacionario) y ajustar las dosis siguientes para obtener valores de 15-20 mg/l. Si se prevé que el volumen de distribución de vancomicina puede ser elevado (paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica importante, hipoalbuminemia, edemas o ascitis), debe considerarse la administración de las primeras dosis de vancomicina a intervalos de 8 horas.

Con independencia de la sensibilidad de S. aureus a los betalactámicos, existen ciertas características de la infección estafilocócica que es necesrio considerar al elegir el antimicrobiano más apropiado y decidir la duración del tratamiento.
S. aureus coloniza la mucosa nasal de la mayoría de pacientes infectados y eventualmente puede causar infección recurrente. Cuando la cepa colonizante es resistente a meticilina, el riesgo de infección es significativamente superior al observado en portadores de cepas sensibles a meticilina. El empleo de quinolonas se ha asociado con un aumento del riesgo de colonización por SARM. El tratamiento de los pacientes con infección por SARM incluye la aplicación tópica, en ambas fosas nasales, de mupirocina al 2% cada 8 hs durante 5-7 días y, si es posible, el empleo de clorhexidina en spray para aplicación oral y/o en solución jabonosa para el baño diario.
La gravedad de algunas infecciones por S. aureus obedece a la producción de toxinas (alfahemolisina, PVL) o de superantígenos (TSST-1, enterotoxinas). En la elección del antimicrobiano para tratamiento de determinadas infecciones estafilocócicas (síndrome del shock tóxico, fascitis o neumonía necrosantes), debe tenerse en cuenta el potencial efecto del antibiótico sobre la producción de toxinas. Algunos de los antibióticos que bloquean la síntesis proteica, como clindamicina y linezolid, suprimen la producción de toxinas y/o superantígenos y pueden mejorar el pronóstico de la infección. Por lo que la infección grave por SARM que cursa con destrucción o necrosis tisular (fascitis o neumonía necrosantes), probablemente por acción de la PVL, debe tratarse con linezolid o con clindamicina asociada a otro antibiótico activo frente a SARM (daptomicina o vancomicina) hasta confirmar que la cepa no presenta resistencia inducible a clindamicina. [BIII]
Rifampicina.No debe utilizarse nunca como droga única, debido a la falta de evidencia de su eficacia sobre SAMR y al potencial desarrollo de resistancia intratratamiento. La asociación de rifampicina con otro antibiótico antiestafilocócico raramente es sinérgica, puede ser antagónica y no mejora la evolución de la infección aguda. Sin embargo, en caso de bateriemia persistente o recidivante sin un foco aparente o de infección crónica sobre material protésico o involucro óseo, las asociaciones de rifampicina con otro antibiótico pueden resultar ventajosas, posiblemente por la actividad de ésta sobre población bacteriana intracelular o en el seno de biopelículas. [AII]
Quinolonas. Se han excluido de las posibles alternativas terapéuticas, porque la tasa de resistencia en cepas de SARM suele ser superior al 20% y, en cualquier caso, el riesgo de desarrollo de resistencia durante el tratamiento, si se emplean en monoterapia, parece ser superior al observado cuando la infección es debida a SA meticilino sensible.
Por último, es necesario practicar hemocultivos durante el tratamiento, a intervalos de 3 días, hasta su negativización.

• Tratamiento de la trombosis séptica del seno cavernoso.

El tratamiento se basa en dos pilares fundamentales, la utilización de antibióticos de amplio espectro y de anticoagulación. El papel de la anticoagulación es controvertido, debido a que no se ha podido determinar  su eficacia, al riesgo de hemorragia intracraneal concurrente y a la imposibilidad de realizar estudios prospectivos debido a la rareza de esta condición.

Sin embargo, las revisiones de estudios retrospectivos publicados indican que la hemorragia causada por la anticoagulación es rara y que el inicio temprano de tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada es beneficioso en estos pacientes;  una vez excluida la hemorragia.

A modo de conclusión, nos encontramos frente a un caso en el que a partir de una lesión inicialmente banal de piel y partes blandas, se desarrolla una infección diseminada por un germen resistente (SAMR-c), con múltiples embolias sépticas a nivel pulmonar y de sistema nervioso central. Su desenlace pudo estar determinado por factores predisponentes del huésped, como la obesidad; pero fundamentalmente por una elevada virulencia del agente causal; suficiente para justificar dicha severidad. Teniendo en cuenta la posibilidad de endocarditis bacteriana considero que dicho diagnóstico debe descartarse con la realización de ecocardiograma transesofágico, dada la presencia de bacteriemia persistente de origen comunitario y de metástasis sépticas. En relación al tratamiento de la infección por SAMR-c,  no creo aconsejable el uso de vancomicina, ya que la concentración inhibitoria mínima de la misma resultó mayor a 1 mg/l. Teniendo en cuenta, además, la gravedad de la infección y el compromiso pulmonar y de sistema nervioso central; considero como antibiótico de elección el linezolid.

Por último, si bien existe controversia acerca del tratamiento anticoagulante en la trombosis séptica del seno cavernoso, la elevada gravedad y mortalidad de esta entidad y su mal pronóstico justifican la continuidad de dicha terapéutica en esta paciente.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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