Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario

Discusión del caso clínico

Dra. Evelin Cera
 

Voy a discutir el caso de un paciente varón de 63 años, con antecedente de poliquistosis, trasplantado renal de donante cadavérico hace 17 años, en tratamiento inmunosupresor con azatioprina, prednisona y ciclosporina. Un mes previo comienza con lesiones sobreelevadas, eritematovioláceas, algunas con costras y úlceras con secreción serosa y componente infeccioso sobreagregado que no mejoraron con 4 dosis de penicilina benzatínica. De igual tiempo refiere astenia e hiporexia marcadas. En las lesiones se aislaron estafilococo aureus, inmunoflorescencia directa positiva para herpes simple I y II y en la biopsia de piel cambios compatibles con linfoma.

Con el antecedente de trasplante renal sumado al hallazgo histopatológico voy a centrar mi discusión en los desórdenes linfoproliferativos post-trasplante (cuya sigla en inglés es PTLD que significa Posttransplant Lymphoproliferative Disorders).

Esta es una entidad caracterizada por la proliferación descontrolada de células B en el contexto de la inmunosupresión post-trasplante tanto de órganos sólidos como de médula ósea.

Los PTLD son una de las más serias y fatales complicaciones en pacientes trasplantados con inmunosupresión crónica, siendo una de las neoplasias más comunes. La mayoría de los casos son Linfomas No Hodgkin (LNH – 93%) originados en células B (87%), aunque también existe proliferación anormal de células T (13%) y de Natural Killer. En un 30-70% presentan compromiso extranodal.

Con respecto a su fisiopatología, se trata de proliferación de células B inducida por el VEB (Epstein Barr virus) por la inmunosupresión.

El VEB es un herpes virus ADN linfotrópico que puede causar dos tipos de infecciones en las células, una que favorece la replicación viral y produce la lisis celular y otra que introduce su genoma viral en las células B y se replica con ellas permaneciendo en forma latente. En este último caso la inmunosupresión requerida para evitar el rechazo del trasplante haría disminuir la función de los linfocitos T citotóxicos encargados de destruir las células B infectadas por VEB, lo cual favorecería su proliferación. Las proteínas latentes de membrana inducidas por el VEB en las células B infectadas actuarían como oncogenes.

En los trasplantes de órganos sólidos, las células B anormales son originadas en el receptor (originadas en el donante en el caso de trasplante de médula ósea) con afectación multisistémica tras 6 años del trasplante. En cambio cuando se originan del donante generalmente es limitada al injerto, ocurre tras 5 meses del trasplante y retrograda con la disminución de la inmunosupresión.

También han sido reportados casos no relacionados con el VEB y se caracterizan por presentarse tardíamente (más de 2 años post-trasplante), se relacionan más a proliferación de células tipo No B, su incidencia aumenta con el tiempo y son más agresivos.

Están descriptos 3 tipos:

1.       Linfoproliferación policlonal B benigna como una infección tipo mononucleosis, 2-8 meses tras el trasplante (55%)

2.       Similar presentación con evidencia de transformación maligna temprana, como anormalidades clonales citogenéticas y enrarecimiento del gen de la inmunoglobulina (30%)

3.       Tumor sólido extranodal con proliferación de células B monoclonales, con anormalidades citogenéticas malignas y enrarecimiento del gen de inmunoglobulina (15%)

Su incidencia se duplicó en los últimos años siendo del 1% (30 a 50 veces más que en la población general). Esto puede verse asociado a la mayor duración de los injertos con mejores drogas inmunosupresoras, las cuales disminuyen la incidencia de rechazo por un lado, pero favorecen la aparición de infecciones y neoplasias en el receptor. Además su frecuencia de aparición es mayor dependiendo del grado de inmunosupresión requerida según el órgano trasplantado. Por lo tanto se observa más frecuentemente en injertos de intestino o multiorgánicos (11-33%), seguido por pulmón (2-8%), cardíaco (2-10%), hepático (2-8%) y por último renal (1-3%)

Dentro de los factores de riesgo encontramos:

·         Grado de inmunosupresión: su incidencia es mayor durante el primer año post-trasplante y para órganos que requieren mayor grado de inmunosupresión para no ser rechazados. Más asociado al uso de tacrolimus y ciclosporina

·         Infección por VEB y CMV: mayor riesgo en donante positivo y receptor negativo. La prevalencia en receptores seronegativos es 24 veces mayor que en seropositivos en relación al VEB

·         Otros: neoplasia pre-trasplante, menor compatibilidad, en niños (asociado a serología negativa para VEB) y en caucásicos

El diagnóstico se realiza en pacientes con alta sospecha clínica, aumento de la LDH y scan corporal de cabeza a pelvis con TC o PET. Se debería evaluar si es mono o policlonal, alteraciones citológicas de malignidad y si se origina en donante o receptor.

Con 2 de los siguientes, asociados a tumor linfoide hacemos el diagnóstico de PTLD:

§         Disrupción de la arquitectura normal del tejido por proceso linfoproliferativo

§         Presencia de poblaciones oligo o monoclonales determinadas por marcadores celulares o virales

§         Infección de las células por VEB

En cuanto a las manifestaciones clínicas puede iniciarse con síntomas inespecíficos como fiebre, astenia y pérdida de peso. Más del 50% da masas extranodales en tracto gastrointestinal, pulmón, piel, hepáticas, en el SNC (20-25%) y en el injerto (20-25%). Puede ser causa de fiebre de origen desconocido y simular un rechazo del injerto. Otra manifestación que también puede servir para monitorizar la

respuesta al tratamiento y predecir la aparición de este trastorno es la presencia de gammapatía monoclonal (71% en PTLD vs 27% en no PTLD).

Debido a los síntomas neurológicos agregados por el paciente voy a hacer especial mención al compromiso secundario del LNH en SNC (sistema nervioso central).

Puede afectarlo a cualquier nivel por invasión directa, compresión o síndrome paraneoplásico, es indicativo de mal pronóstico y tiene alta tasa de recurrencias. Está descrito que un 2-10% de los LNH agresivos presentarán compromiso del SNC durante su evolución. Más frecuentemente produce meningitis linfomatosa seguido por compresión medular, metástasis intramedulares y por último rara vez pueden manifestarse como masas intracerebrales.

Existen factores de riesgo asociados a presencia de compromiso del SNC en el LNH. Los 2 más relevantes son el tipo histológico y el sitio primario de la afección, siendo éstos últimos a nivel óseo, médula ósea, ganglios retroperitoneales, testículos y linfoma cutáneo.

Otros factores asociados se relacionan con el Índice Pronóstico Internacional como el estadio de Ann Arbor III-IV, más de un sitio extranodal afectado, LDH >450, albúmina baja (