Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario

Presentación del caso clínico
Dra. María Soledad Rodríguez

Se discute el caso de una paciente de 66 años que recibe anticoagulación oral por el antecedente de recambio valvular aórtico en 1992, y que se presenta con sangrado cutáneo mucoso y plaquetopenia. Si bien el síndrome hemorragíparo es el dato semiológico más llamativo, a mi entender, la clave diagnóstica está en el recuento extremadamente bajo de  plaquetas, ya que el trastorno de la coagulación por acenocumarol sólo hace más espectacular el cuadro clínico. Por esto, creo que el camino inicial correcto de análisis del caso expuesto es la púrpura trobocitopénica, sin olvidar el antecedente de infección por VHC y del hipotiroidismo subtratado en esta situación.  

Púrpura trombocitopénica

La plaquetopenia clásicamente se diferenció en arregenerativas o regenerativas según los hallazgos en la médula ósea. Sin embargo, para el razonamiento clínico inicial de estos pacientes es útil pensar en los tres mecanismos básicos de producción de plaquetopenia: 1) la producción deficiente por la médula ósea, 2) el secuestro esplénico, y por último 3) la destrucción acelerada. Teniendo en cuenta este enfoque, el aspirado medular, un estudio semiológico o imagenológico del bazo (ECO o TAC) y el frotis de sangre periférica (FSP) nos permiten encuadrarnos adecuadamente.

Plaquetopenia con esplenomegalia:

Medula ósea normal: Esplenomegalia congestiva

                                                          Hepatopatías

                                                          Enfermedades por depósito

                                                          Tumores

                     El mecanismo sería por secuestro anormal

Medula ósea anormal: Procesos hematológicos:

                                                           Leucemias

                                                           Linfomas

                                                           Metaplasia Mieloide

                      Ocurrirían trastornos mixtos

Plaquetopenia sin esplenomegalia (con bazo normal):

Medula ósea anormal: Procesos hematológicos:

                                                   Aplasia

                                                   Anemias refractarias

                                                   Preleucemia

                                                   Cáncer con metástasis

                        Habría un defecto en la producción

Medula osea normal:

Exceso de destrucción:*Causa inmunitaria:

                                                          Fármacos

                                                          Idiopática

                                                          Secundarias

                                            *Causa no inmunitaria:

                                                          Sepsis

                                                          CID

                                                          Vasculitis

                                                          Prótesis

Nuestra paciente presenta un cuadro de púrpura trobocitopénica con bazo y medula ósea normales por lo que detallaré las posibles causas.

La plaquetopenia por destrucción intravascular no inmunitaria, que se ve en los cuadros sépticos graves, en la coagulación intravascular diseminada (CID), en las vasculitis y en aquellos pacientes portadores de válvulas protésicas cardíacas se debe a la existencia de trombos intravasculares de fibrina  o la presencia misma de la prótesis valvular o vascular que destruyen plaquetas en forma mecánica apareciendo en el FSP esquistocitos como principal manifestación. Los  hallazgos en el extendido de sangre periférica y el cuadro clínico de nuestra paciente no son compatibles con ninguno de estos procesos. Dentro de estas patologías, un cuadro particular que hay que tener en cuenta en este grupo etario es la CID crónica que se produce cuando la sangre es continua o intermitentemente expuesta a factores titulares. El bazo y la médula ósea intentan compensar manteniendo un nivel constante, pero bajo, de plaquetas y factores de la coagulación. Existe en el laboratorio aumento de los PDF y clínicamente se manifiesta por sangrados menores en piel y mucosas. Se asocia con más frecuencia a tumores sólidos malignos

Las trombocitopenias de causa inmunitaria son aquellas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Se clasifican clínicamente en agudas o crónicas. Las trombocitopenias inmunes agudas son secundarias a infecciones o ingestión de medicamentos, muchas veces difícil de determinar. Las trombocitopenias inmunes crónicas pueden ser secundarias a otras enfermedades con base inmunológica, como lo son el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), las inmunodeficiencias adquiridas (infección por VIH), la Leucemia Linfática Crónica o la Sarcoidosis (secundarias), siendo el trastorno plaquetario, habitualmente un signo más de un cuadro florido. Cuando se descartan estas causas se las denomina Púrpuras Trombocitopénicas Idiopáticas (PTI). Voy a nombrar algunas de éstas que creo relevantes en nuestra paciente.

            En la plaquetopenia inducida por fármacos el diagnóstico se hace observando la recuperación luego de la retirada de la droga en cuestión. No son útiles los test que confrontan anticuerpos con el antígeno. Existe una extensa lista de drogas que podrían producir este cuadro con diferentes niveles de evidencia. Nuestra paciente no ha comenzado a tomar ningún fármaco nuevo y sólo refiere recibir levotiroxina, nifedipina y acenocumarol en forma crónica. Las drogas no parecen estar jugando un rol relevante debido a la falta del antecedente de ingesta de alguna droga de evidencia suficiente.  Tampoco existe el antecedente de infecciones virales o bacterianas agudas, por lo que el diagnóstico de trombocitopenia inmune aguda es poco probable.

Dentro de las trombocitopenias inmunes crónicas siempre hay buscar algunas enfermedades con base inmunológicas que, con relativa frecuencia, se presentan con plaquetopenia aislada. En pacientes mayores de 50 años el LES se presenta de una forma benigna, con escasas manifestaciones, generalmente articulares, musculares o en serosas con una baja frecuencia de afección renal. La plaquetopenia severa como forma de manifestación del LES (< 50.000 plaquetas) aparece en el 10% de los casos (1). En un 3 a 15% de los casos diagnosticados de “PTI” se observa el desarrollo de LES en años posteriores (2). Otro cuadro inmunológico a tener en cuenta es el Síndrome Antifosfolípido que en un 22% de los casos la forma de presentación clínica es la trombocitopenia de causa inmune (3). En la infección por VIH, la plaquetopenia puede aparecer en cualquier momento del curso de la infección, aunque ésta parece ser más severa con la mayor inmunosupresión (4). Puede ser la manifestación inicial de la infección en un 10% de los pacientes por lo que es necesario descartar la infección ante el hallazgo de plaquetopenia aislada.

La Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI) es un diagnóstico atractivo pero de exclusión. Es un desorden adquirido con dos criterios: 1) plaquetopenia aislada con conteos normales de las otras líneas celulares incluyendo frotis de sangre periférica sin otras alteraciones y 2) la ausencia de condiciones asociadas clínicamente que puedan producir plaquetopenia. Su patogenia se presume asociada a anticuerpos antiplaquetarios, sin embargo estos no han podido ser demostrados en todos los pacientes y su hallazgo no tiene jerarquía en el manejo de esta condición. La incidencia aumenta en mujeres especialmente menores de 40 años. Su inicio puede ser solapado o con abrupto sangrado que puede ser leve o severo dependiendo del número de plaquetas. Los sitios más frecuentes de sangrado son piel y mucosas y con menos frecuencia hemorragias digestivas y hematuria. La hemorragia en SNC es uno de los mayores predictores de mortalidad en  esta enfermedad. Es importante destacar que en general las manifestaciones de sangrado en los pacientes con PTI son menores en correlación con el número de plaquetas circulantes lo que se debería a la intensa destrucción periférica que hace que las plaquetas circulantes sean jóvenes y con mayor capacidad hemostática. Los sangrados clínicamente importantes ocurren en general con menos de 10.000 plaquetas por mm3.

Para su diagnóstico se sugiere realizar un FSP para excluir la pseudoplaquetopenia asociada a EDTA que produce una aglutinación de plaquetas con falsos valores bajos de las mismas y para descartar la presencia de esquistocitos como ocurre en los síndromes microangiopáticos; una serología para HIV y un aspirado o biopsia de médula ósea especialmente en pacientes mayores de 60 años para descartar síndromes mielodisplásicos y también la rara aplasia pura de megacariocitos. En la PTI típicamente la celularidad de la médula es normal con megacariocitos en número normal o aumentado y morfología de células jóvenes (poliploidía nuclear)

 Es importante tener en cuenta que la PTI precede como diagnóstico a enfermedades sistémicas autoinmunes que se manifiestan tiempo después. Por otro lado, existen condiciones en las que la PTI se asocia a test serológicos positivos  sin manifestaciones de enfermedad sistémica como son FAN y Ac antifosfolípidos en un 40% (13)(14).En este último caso se ha descripto un mayor riesgo de eventos trombóticos y pérdidas fetales sin otra manifestación clínica o de laboratorio. Se han detectado la presencia de anticuerpos anti-VHC en 10 a 19% de los pacientes que debutan con trombocitopenia o tienen diagnóstico previo de PTI (15).

A propósito de nuestra paciente, presenta púrpura trombocitopénica de aparente causa inmune y una infección crónica por el VHC. Si tenemos en cuenta que entre las manifestaciones extrahepáticas de este virus figuran los desórdenes autoinmunes, quizás  se expliquen muchos de los hallazgos (6)(7).

El VHC produce una activación inmúnológica de complejo mecanismo fisiopatológico, que lleva a la producción de gran cantidad de autoanticuerpos, entre ellos los ANA, FR, anticuerpos anti-cardiolipinas, anti-músculo liso y anti-tiroideos. Estos suelen hallarse en el 40 a 65% de los pacientes con infección crónica por el VHC. En general no están asociados con enfermedad extrahepática pero ocasionan dificultades diagnósticas ya que por ejemplo un paciente con artritis, artralgias y FR positivo recibe el diagnóstico de Artritis Reumatoidea. Esta producción indiscriminada de autoanticuerpos puede asociarse a plaquetopenia de causa inmune. De hecho, en el 10 a 19% de los pacientes con diagnóstico inicial de PTI, se encuentran Ac anti-VHC. Por otra parte la PTI  ha sido reportada como de aparición durante la terapia con interferón, tratamiento que llevó a cabo nuestra paciente.  

El desarrollo de enfermedad tiroidea puede ocurrir en mujeres que han desarrollado anticuerpos anti-tiroideos asociados a la infección  por VHC. Los anticuerpos anti-tiroideos están presentes en un 5 a 12 % de los pacientes y la enfermedad tiroidea (principalmente el hipotiroidismo) ocurre en un 2 a 5 % de los pacientes. La más alta prevalencia de ambos hallazgos en conjunto se ve en mujeres ancianas (8) Nuevamente, en  los pacientes tratados con interferón alfa, en un 1 a 5 % se ha demostrado el desarrollo de  tiroiditis subclínica y con menor frecuencia enfermedad de Graves e hipotiroidisdmo permanente. La presencia de anticuerpos anti-peroxidasa en plasma previo al comienzo del tratamiento con IFN aumenta el riesgo de enfermedad tiroidea junto a otros factores como son el sexo femenino y la edad avanzada.

Para complicar aún más el análisis de este cuadro, hay un reporte de caso de una paciente de 53 años con plaquetopenia severa (