Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario
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Discusión del caso clínico
Dra. Lourdes Garibotti
Se discute el caso de una paciente de sexo femenino de 23 años de edad que consultó por fiebre y por la presencia de lesiones de tipo eritematosas máculopapulares pruriginosas de 25 días de evolución. Las mismas se inician en abdomen y luego progresan a tronco, cabeza y cuello.
Como antecedente la paciente utilizaba esporádicamente fármacos como alprazolam, diclofenac, butil bromuro hioscina, anticonceptivos orales desde hace 10 años e ingería de forma discontinuada preparados de hierbas medicinales.
En el laboratorio se detecta leucocitosis con eosinofilia e hipertransaminasemia leve.
Durante la internación presenta como complicación taquipnea y dificultad respiratoria. Se realiza radiografía de tórax en la cual presenta infiltrados bilaterales y derrame pleural. Progresa a insuficiencia respiratoria por lo cual es derivada a terapia intensiva donde se realiza ventilación mecánica no invasiva. Comienza tratamiento con ceftazidima y amikasina, diuréticos y corticoides altas dosis.
En primer lugar voy a plantear dos situaciones: la primera el cuadro clínico inicial que es el motivo por el cual la paciente consulta en nuestro hospital que son las lesiones cutáneas y la fiebre, lo cual permite encuadrar el mismo dentro de una enfermedad básicamente dermatológica. La segunda situación es la complicación que presenta la paciente en el trascurso de su internación que es la insuficiencia respiratoria.
En primer lugar vamos a tratar de explicar cual es la causa del cuadro dermatológico.
Dado el antecedente de consumo de fármacos y de preparados de hierbas medicinales voy a plantear el posible diagnóstico de farmacodermia la cual se define como una reacción cutánea que puede ser muy variable ante el consumo de un fármaco.
Existe una clasificación muy amplia de las farmacodermias como se detalla a continuación:
– Erupciones cutáneas maculopapulosas, exantemáticas y exfoliativas. – Eritrodermia medicamentosa. – Urticaria y angioedema medicamentoso – Erupciones cutáneas medicamentosas fotoalérgicas y fototóxicas – Erupciones liquenoides o liquen rojo plano – Pigmentaciones cutáneas – Erupciones cutáneas ampollares – Erupciones medicamentosas pustulosas y acneiformes – Eritema fijo medicamentoso
– Eritema polimorfo mayor: Síndrome de Stevens Johnson y Necrolisis epidérmica tòxica o – —
Enfermedad de Lyell – Dermatitis de contacto por medicamentos tópicos – Lupus Eritematoso medicamentoso – Púrpura y vasculitis cutáneas medicamentosas – Eritema nudoso medicamentoso
– Alopecias, hirsutismo e hipertricosis medicamentosos.
Considerando el caso de nuestra paciente de todas estas patologías la que es más compatible con el cuadro clínico es la eritrodermia medicamentosa. Con respecto a las farmcodermias quiero mencionar que puede ser producida por numerosos fármacos, pero dentro de los más frecuentes se destacan los anticonvulsivantes (difenilhidantoína, carbamazepina), antibióticos beta lactámicos, allopurinol, sulfonamidas y análgesicos.
Además de los fármacos la paciente consumía productos a bases de hierbas medicinales. Estos productos se agrupan dentro de los suplementos nutritivos los cuales se utilizan con diferentes fines como efectos anorexígenos, diuréticos, enrgizantes, etc. Los que consumía nuestra paciente contenía: vitamina A, C, D, E,B 6, B 12, biotina, niacina, tiamina, rivoflavina, ácido fólico, ácido pantoténico.
Muchas de estas sustancias se asocian a: prurito y edema cutáneo, rush, urticaria, dolor y opresión toráxica y dificultad respiratoria. La niacina y el manganeso dan toxicidad hepática.
Pero vamos a definir eritrodermia: es una inflamación de la piel que afecta al menos al
90% de la superficie corporal. Está usualmente asociada con un significativo colapso de la función de la piel y es una emergencia dermatológica que está dada fundamental mente por los trastornos hidroelectrolíticos que pueden presentar estos pacientes. Su desarrollo puede ser extremadamente rápido o de forma gradual.
Además de los fármacos numerosas causas pueden provocar eritrodermia. Como se detalla a continuación pueden ser:
CAUSAS BENIGNAS:
· Cutáneas: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, liquen plano,
enfermedad ampollar, Sarna Noruega, sarcoidosis, dermatomiositis, Síndrome de Lyell y mastocitosis difusa.
· Sistémicas: drogas, SIDA, síndrome de Reiter, enfermedad injerto contra huésped, LES.
CAUSAS MALIGNAS:
· Podemos mencionar: micosis fungoide y sme de Sezary , linfoma Hodgkin y No Hodgkin, sarcoma de células reticulares, leucemias agudas y crónicas, mieloma múltiple y Carcinoma de pulmón, hígado, recto, esófago, mama, próstata, tiroides y melanoma maligno
En cuanto a las manifestaciones clínicas podemos destacar que la alteración inicial del proceso es el eritema. Luego sigue la descamación. El cuero cabelludo puede estar involucrado en el proceso. Las membranas mucosas están usualmente respetadas.
En lo que respecta a los síntomas sistémicos puede presentar: linfadenopatías , hepatomegalia, esplenomegalia, fiebre con o sin escalofríos, sed intensa y malestar general, taquicardia y edema maleolar.
El pronóstico depende de muchas variables: Depende de muchas variables: la causa subyacente, la edad, la velocidad de inicio, la medicación concomitante, el tratamiento temprano efectivo y el desarrollo de complicaciones.
Una mención especial quiero hacer con respecto al síndrome de DRESS el cual se trata de una toxicodermia de mucha gravedad. Se han establecido 7 criterios para definirlo que so: 1) Rash maculopapular hasta 3 semanas después de ingerida la droga; 2) Persistencia clínica 2 semanas luego de la suspensión de la droga; 3) Fiebre; 4) Anormalidades hepáticas o de otro órgano; 5) Anormalidades leucocitarias (leucocitosis: 11000, linfocitos atípicos: > 5%, eosinofilia: > 1000); 6) Linfadenopatías; 7) Virus herpes simple 6 positivo. Si el paciente reúne los 7 criterios estamos ante un síndrome de DRESS típico y si solo cumple 5 una variante atípica.
Las etapas clínicas del síndrome DRESS se pueden clasificar en:
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ORGANOS |
LEVE |
MODERADA |
SEVERA |
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PIEL |
Exantema |
Urticaria |
SSJ- NET |
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MÉDULA ÓSEA |
Eosinofilia |
Agranulocitosis |
Anemia aplásica |
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HÍGADO |
Hipertransaminasemia |
Hepatitis |
Necrosis hepática |
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MÚSCULO |
Mialgias |
Miositis |
Rabdomiólisis |
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RIÑON |
Hematuria |
Nefritis |
IRA |
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CORAZÓN |
Pericarditis |
Miocarditis |
ICC |
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PULMON |
Tos |
Neumonitis |
SDRA |
Los anticonvulsivantes aromáticos y las sulfonamidas son los fármacos que con mayor frecuencia se asocian a esta entidad clínica. El diagnóstico se establece por la exposición al fármaco, los hallazgos clínicos y de laboratorio y el diagnóstico diferencial con otras enfermedades.
El manejo terapéutico incluye: la rápida retirada del fármaco responsable, el tratamiento de soporte y la prevención de la sepsis.
El uso de corticoesteroides sistémicos resulta controvertido. Estaría indicado en los casos donde los síntomas sistémicos son severos.
Ahora bien … la pregunta que me planteo es ¿podría ser la eosinofilia el trastorno primario que produjo el cuadro clínico por el cual consulta la paciente?
Es importante mencionar que la hipereosinofilia es un hallazgo frecuente en diversas situaciones clínicas. Entre estas podemos mencionar:
· Enfermedades “Alérgicas”: atopías y enfermedades relacionadas
y eosinofilias relacionadas a medicamentos
· Enfermedades infecciosas: parasitarias, en su mayoría por helmintos, micóticas especificas (aspergilosis broncopulmonar alérgica, coccidioidomicosis aguda y a veces diseminada) y algunas infecciones virales como el HIV-1 y HTLV-1
· Enfermedades Hematológicas y Neoplásicas: sindrome hipereosinofílico, leucemia, linfomas, incluyendo enfermedad de Hodgkin esclerosante nodular,t umores asociados y mastocitosis.
Me voy a referir específicamente al Sindrome Hipereosinofílico, el cual se define por los siguientes criterios:
1. Eosinofilia persistente por encima de 1500/ milímetro cúbico por más de 6 meses;
2. Ausencia de evidencia para otras causas conocidas de hipereosinofilia secundaria (SH);
3. Compromiso de múltiples órganos.
En cuanto a la patogenia se identificaron al menos dos trastornos hematológicos distintos con afectación de las series mieloide y linfoide, que provocarían el sindrome hipereosinofílico.
Variante mieloide: el trastorno está asociado con leucemia mieloide crónica y con sindromes mieloproliferativos. A nivel del laboratorio en esta forma se detecta niveles aumentado de vitamina B12 en suero, un índice anormal de fosfatasa alcalina leucocitaria, alteraciones cromosómicas, anemia o trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia y precursores leucocitarios circulantes. Esta forma es más agresiva y suele asociarse con mal pronóstico debido al compromiso cardiológico, resistencia a los esteroides y por el mayor riesgo a evolucionar hacia una neoplasia mieloide. En algunos pacientes se detecta una clonalidad eosinofílica lo cual avala la existencia de un trastorno mieloproliferativo de bajo grado. En algunos, la enfermedad sigue un curso benigno mientras que en otros evoluciona a una neoplasia franca
Variante linfocítica: Se debe a clones de células T derivados de células periféricas que presentan actividad eosinofilopoyética en presencia de células precursoras normales. Estudios complejos confirmaron un fenotipo Th2:producción de IL-4, IL-5 e IL-13 con incapacidad para producir interferón ALFA. En casi todos los casos hay manifestaciones cutáneas -prurito, eccema, eritrodermia,urticaria y angioedema. Tiene elevación de la concentración de IgE e hipergammaglobulinemia policlonal.
La presentación de los síntomas pueden ser repentinos y radicales. Los órganos afectados pueden ser:
¨ PIEL: La participación es común e inespecífica. El síntoma más frecuente es el prurito. El dermatografismo y el angioedema también están presentes con frecuencia.
La mayoría de las erupciones de piel se dividen en 2 patrones:
– Un patrón es angioedematoso o urticariforme. Este patrón se asocia con un pronóstico benigno.
– El otro modelo es eritematosa, pruriginosa, pápulas, placas, nódulos y, con o sin ulceración.
Otras manifestaciones cutáneas menos frecuentes incluyen eritrodermia, eritema ANULAR y úlceras en la mucosa.
¨ CORAZÓN: Es uno de los sistemas más frecuentemente implicados con alta mortalidad. El daño ocurre típicamente en 3 etapas:
(1) Inicial de la necrosis aguda temprana, normalmente no tiene manifestaciones clínicas, pero en ocasiones puede ser lo bastante grave como para provocar síntomas.
(2) Fase trombótica
(3) La fibrosis endomiocárdica.
Los síntomas comunes en estas fases incluyen dolor en el pecho, disnea, o ortopnea.
¨ PULMÓN: se afecta en el 49 % de casos. Origina infiltrados pulmonares o fibrosis intersticial difusa.
En la radiografía de tórax se observan:
– Infiltrados intersticiales focales o difusos, sin una distribución lobar
– Patrón de fibrosis
– Hipertensión pulmonar
– Derrame pleural (50 % de los casos)
– Raramente, adenopatías hiliares.
El BAL muestra elevados porcentajes de eosinófilos, incluso por encima del 70 %.
¨ SNC Y SNP: Episodios de AIT y ACV, encefalopatía y neuropatía periférica
¨ TRACTO GASTROINTESTINAL: Diarrea, náusea y dolor abdominal, hepatomegalia y Sme Budd Chiari
¨ REUMATOLÓGICO: artralgias, mialgias y fenómeno de Raynaud
¨ SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES: fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso y anorexia.
Para el diagnósticos se pueden realizar los siguientes métodos complementarios:
Laboratorio: se puede detectar: Eosinofilos > a 1500, neutrofilia absoluta, formas inmaduras, eosinófilos con anomalías morfológicas, hipersegmentación y eosinófilos con vacuolas y hipogranulación.
Análisis químicos: niveles de vitamina B1, dosaje de Ig E y proteinograma por electroforesis.
Estudio de imagen: ecocardiograma
Pero la paciente estando internada agrega un cuadro de insuficiencia respirtoria.
Ante esta complicación me planteo dos hipótisis diagnósticas:
Sindrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
Edema agudo de pulmón cardiogénico (EAP)
El primero se define como edema pulmonar de aparición brusca y progresiva, e hipoxemia, en ausencia de fallo cardíaco. La definición del SDRA según el consenso americano europeo de 1994 establece los siguientes criterios diagnósticos:
• Condición asociada
• Disnea (usualmente severa)
• Hipoxemia (refractaria)
• PaO2/FiO2 < 200 mmHg
• Radiografía: Infiltrado bilateral (intersticial y alveolar)
• Compliance pulmonar reducida
• No se evidencian factores cardíacos como principal causa de edema pulmonar
Ahora bien, se pueden establecer dos formas de lesión pulmonar que causan SDRA:
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LESIÓN PULMONAR DIRECTA |
LESIÓN PULMONAR INDIRECTA |
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– Infecciones pulmonares: NEUMONÍA – Aspiración contenido gástrico – Contusión pulmonar – Ahogamiento – Inhalación tóxica |
– Sepsis – Trauma – Shock – Múltiples transfusiones – Quemaduras – Sobredosis drogas – Pancreatitis – Intoxicaciones |
A favor del SDRA tenemos las entidades clínicas que pueden provocarlo. Una hipótesis sería el desarrollo de una neumonía intrahospitalaria ya que la paciente presentaba hace 24 horas tos con expectoración mucopurulenta y hemoptoica y una radiografía de tórax con una infiltrados bilaterales a predominio paracardíaco derecha con derrame pleural. En contra de esta entidad esta la rápida resolución de las imágenes radiográficas y que no se obtuvo ningún germen por métodos de cultivos.
Otra entidad que podría estar provocando SDRA es una etapa severa de un síndrome DRESS que como vimos previamente puede provocar este cuadro. Lo que va en contra de este diagnóstico es que la paciente se encontraba realizando tratamiento con corticoides (si bien las dosis no eran elevadas)
Como otra posibilidad que podría provocar una lesión pulmonar se podría plantear el síndrome hipereosinófilico que como mostré anteriormente puede dar neumonía eosinofílica, infiltrados pulmonares bilaterales y derrame pleural. En contra de esta alternativa también se encuentra el tratamiento corticoideo.
También podemos plantear como elementos que contribuyen al diagnótico del SDRA que presenta varios de los criterios: disnea, hipoxemia (refractaria), PaO2/FiO2 < 200 mmHg, radiografía: Infiltrado bilateral y con ausencia de fallo cardíaco aparente.
Datos que no apoyan el diagnóstico de SDRA son: buena evolución clínica sin requerir intubación, buena respuesta a la VMNI (este no es el modo de ventilación indicado en el SDRA), y el derrame pleural con características de trasudado.
En cuanto al edema agudo de pulmón cardiogénico hay datos favorables con respecto a esta hipótesis como serían la buena respuesta a la VMNI, el derrame pleural con características de trasudado y la probable buena respuesta al tratamiento diurético.
Hay dos entidades dentro de los diagnósticos que podrían explicar este cuadro: por un lado el síndrome DRESS que en su fase moderada y severa pueden dar miocarditis e insuficiencia cardíaca; por otro lado el síndrome hipereosinofílico presenta un compromiso cardíaco muy importante que lleva a una fibrosis endocárdica y miocárdica que provoca una miocardiopatía restrictiva. En contra de estos diagnósticos es el tratamiento con corticoide que se encontraba realizando la paciente.
Por otra parte como datos que no contribuyen a confirmar el diagnóstico de EAP tenemos que no presento otros signos de insuficiencia cardíaca, la radiografía de tórax inicial no parece compatible y presenta un ecocardiograma sin alteraciones.
Una mención especial quiero hacer con respecto al daño cardíaco por hierbas. Hay un caso reportado de un hombre de 39 años que desarrolló disnea, ortopnea y edemas. Se realizó un ecocardiograma que mostró dilatación severa de cavidades izquierdas. El paciente que consumía hierbas que contenía Ma Huang que es efedra. La efedra es una hierba popular originada desde la China la cual contiene desde 0,5 a 2,5 % de alcaloides simpaticomiméticos. Se realizó una biopsia de miocardio y se observo hipertrofia e infiltrado abundante de eosinófilos y linfocitos. Se suspendió el consumo de hierbas y se realizó tratamiento con prednisona y azatioprina. El paciente normalizó la función cardíaca después de un mes de tratamiento.
Sin duda creo que se plantea un problema diagnóstico debido a que se realizan múltiples estrategias terapéuticas (VMNI, corticoides altas dosis, antibióticos y diuréticos) que trataron todas las posibles causas de esta insuficiencia respiratoria. De esta manera uno se pregunta ¿a cual de todas estas medidas respondió la paciente?
Creo que la buena evolución clínica que presentó la paciente nos permite tomar una conducta expectante con respecto a nuevos procedimientos diagnósticos. Como conductas plantearía:
¨ Disminuir progresivamente la dosis de corticoides y controlar la curva de eosinófilos para ver que no aumenten.
¨ En el caso de que no aumenten se interpretará como un sindrome DRESS (etapa severa) que tuvo buena respuesta a altas dosis de corticoides y a la suspensión del fármaco.
¨ Si los eosinófilos aumentan nuevamente plantear la realización de un estudio hematológico con punción biopsia de médula ósea.
¨ Sería de utilidad un frotis de sangre periférica.
¨ Otra posibilidad diagnóstica realizar un BAL para demostrar la presencia de eosinofilia.
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Consideraciones finales
Emilio A. Pastor
Jefe de residentes
Luego de la presentación oral y discusión a cargo de la Dra Lourdes Gariboti tuvo lugar un interesante intercambio de opiniones. A continuación rescato algunas ideas.
Uno de los puntos que se trató fue la causa de la insuficiencia respiratoria, siempre en el terreno de las hipótesis ya que no hubieron datos confirmatorios que hayan podido dilucidar la real etiología. Habitualmente el SDRA no responde a la VMNI, sin embargo el hecho de que haya respondido a la misma no descarta que lo ocurrido haya sido un distrés, teniendo en cuenta la ausencia de antecedentes de cardiopatía estructural y la edad de la paciente. Por otro lado, la paciente, debido a su eritrodermia tenía un plan de hidratación parenteral de 3000 mL de suero fisiológico por día más los aportes extras, asociado esto a una buena respuesta a los diuréticos, la rápida resolución de las imágenes, un trasudado pleural, y la descripción de una falla cardiaca asociado al DRESS y al síndrome hiperesosinofílico, podrían explicar la insuficiencia respiratoria como un edema pulmonar cardiogénico. Existe un punto interesante en esta cuestión: como ocurre habitualmente en los pacientes gravemente enfermos que requieren decisiones rápidas, se inició tratamiento orientado hacia varias etiologías (antibióticos, diuréticos, corticoides a dosis altas), por lo que realmente saber a qué respondió es especulativo, aunque no por ello menos interesante. Finalmente, también es posible que el factor más importante de la respuesta haya sido la suspensión del suplemento de hierbas, y que la acción del cuerpo médico haya brindado el soporte durante el tiempo que requirió el organismo para recuperar su homeostasis.
Otra enseñanza que deja el análisis de este caso es la rápida evolución de esta entidad. En pocas horas la paciente pasó de estar estable sin compromiso respiratorio en la sala general a pasar a requerir VMNI en terapia intensiva. Los pacientes con eritrodermia son pacientes que pueden fallecer durante la internación y deben ser controlados frecuentemente por el médico tratante.
En este año es el segundo paciente que presentamos en seminario central con una posible farmacodermia grave. Los fármacos tienen efectos adversos y deben ser indicados cuando son realmente necesarios. Asimismo, en este caso posiblemente hayan estado implicadas “hierbas medicinales”, de venta libre, que se promocionan generalmente para bajar de peso. Habitualmente los pacientes no consideran a estas hierbas como medicamentos y no lo mencionan en la anamnesis a menos que el médico pregunte directamente acerca del consumo de estas sustancias. Además, como médicos debemos desalentar el consumo de dichos preparados ya que generalmente carecen de controles y son potencialmente peligrosos.
1) Alimentos e hierbas en las interacciones medicamentosas .
Prof. Adj. Dr. Roberto Gallo
2) Los antioxidantes son buenos… para quienes los venden, pero ¿y para los pacientes?
Prof. Dr. Alfredo Rovere