Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario
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Discusión del caso clínico
Dr. Joaquín Montero
Se discute el caso de una paciente de 25 años con lupus eritematoso sistémico, disnea y lesiones cutáneas.
Elegiré como datos guías: las lesiones cutáneas, las imágenes tomográficas en vidrio esmerilado y la hipoplasia medular severa.
Las imágenes en vidrio esmerilado son inespecíficas, representan aumento de la densidad del parénquima pulmonar y pueden estar representando mínima lesión del espacio aéreo, engrosamiento intersticial o ambos.
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES), es una enfermedad que puede involucrar cualquier órgano de la economía. Dentro de las manifestaciones cutáneas, que son de gran variabilidad y diversidad, hay algunas que pueden explicar las lesiones de nuestra paciente. Entre ellas: lupus profundo, eritema nudoso, etc. (1,2)
Las manifestaciones pulmonares son comunes en los pacientes lúpicos,(3) y dentro de ellas, algunas pueden corresponder a la clínica de nuestra paciente como la neumonitis y las enfermedades intersticiales.
La neumonitis lúpica aguda es poco común (1-12%), se presenta con fiebre, tos, disnea, pleuritis, infiltrados radiográficos, derrame pleural (50%), AC anti ADN(4).
La neumonitis crónica es más común en pacientes lúpicos de larga data, puede estar precedida de neumonitis aguda. Las manifestaciones clínicas son tos, disnea, dolor pleural, alteración en la difusión de fases(5).
El diagnóstico se basa en la clínica, imágenes, lavado bronquiolo alveolar (BAL) y biopsia.
La radiografía (Ex) de tórax tiene una sensibilidad del 24% (recordemos que ella presenta una Rx normal) y la tomografía (TC) presenta 70% sensibilidad mostrando imágenes en vidrio esmerilado(7).
El tratamiento es con prednisona a dosis inmunosupresoras.
Dentro de las manifestaciones hematológicas del lupus, se encuentran la anemia y leucopenia.
La anemia, presente en la mayoría de los pacientes lúpicos puede generarse por varios mecanismos, entre ellos: inflamación, falla renal o aplasia medular(7,8).
El un primer momento en esta paciente se interpretó su anemia secundaria a su enfermedad crónica. La anemia a enfermedades crónicas no debe recibir tratamiento, salvo que presente síntomas o falla renal, como presentó esta paciente. En estos casos, la indicación es eritropoyetina. Si la respuesta no es la esperada, pueden agregarse corticoides a altas dosis(9). Este tratamiento fue el que se instauró en esta paciente, sin respuesta favorable por lo que se realizó la punción de médula ósea (PMO) que evidenció hipoplasia severa.
La aplasia de la serie roja es poco frecuente(10), es causado por anticuerpos contra los eritroblastos y habitualmente responden a los corticoides. De no ser así, existen publicaciones que abalan el uso de plasmaféresis o inmunodepresión(11,12).
La leucopenia es común (50%). Se manifiesta por neutropenia, linfopenia y menor cantidad de eosinófilos y basófilos circulantes(13). La neutropenia en un paciente lúpico puede ser por los medicamentos, mecanismos inmunes o por disfunción de la médula ósea(14). La linfopenia, que puede representar actividad de la enfermedad se debe, generalmente a anticuerpos IgM y apoptosis(15).
Nuestra paciente presente un laboratorio inmunológico con anti ADN negativo y complemento consumido: ¿es actividad lúpica o infección? Una forma de interpretarlo puede ser como ausencia de activación y complemento consumido por una infección. Sin embargo, el depósito masivo de los anticuerpos a nivel vascular, durante la actividad de la enfermedad, también podría presentarlo. Es por eso que es importante revisar los laboratorios inmunológicos previos.
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Fecha |
Anti ADNn |
Fecha |
Anti ADNn |
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08-1995 |
>1/640 |
07-2004 |
Negativo |
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12-1996 |
1/320 |
04-2005 |
1/5 |
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11-1998 |
>1/640 |
10-2005 |
Negativo |
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09-1999 |
1/80 |
02-2006 |
1/5 |
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07-2000 |
1/80 |
07-2006 |
1/20 |
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01-2001 |
1/20 |
11-2006 |
1/20 |
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06-2001 |
1/80 |
04-2007 |
1/20 |
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04-2002 |
>1/640 |
11-2008 |
1/5 |
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11-2002 |
1/80 |
01-2009 |
Negativo |
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05-2003 |
1/40 |
02-2009 |
Negativo |
En los momentos que la paciente presentó altos títulos de anti ADNn siempre fueron acompañados de artralgias, rash y fiebre, siendo interpretados como actividad de la enfermedad.
El Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index Selena Modification (SLEDAI) se realiza teniendo en cuenta manifestaciones clínicas y laboratorios(16). Un score >12 nos habla de actividad severa de la enfermedad, un score >3 de leve a moderada. Nuestra paciente presenta un score 5.
Las lesiones en piel, imágenes radiográficas, leucopenia y linfopenia podrían explicarse por actividad lúpica. Sin embargo, la falta de respuesta al tratamiento, el laboratorio inmunológico y el SLEDAI nos haría pensar en otra posibilidad.
Con respecto al tratamiento inmunosupresor, la hidroxicloroquina es una droga segura. Presenta numerosos efectos adversos, entre estos, lesiones hiperpigmentadas en región pre tibial y más raramente, agranulositosis, anemia aplásica y leucopenia(17).
Los efectos adversos de la azatioprina dependen de la dosis y el tiempo de administración. Entre otros: rash cutáneo, neumonitis, anemia y leucopenia(18).
Los corticoides presentan múltiples efectos adversos: acelera la arterioesclerosis, interfiere en la inmunidad celular innata y adquirida (dosis >10mg/día o dosis acumulada >700mg de prednisona) (19).
La hipoplasia medular, las lesiones en piel y las imágenes tomográficas podrían explicarse por el consumo de éstas drogas. Sin embargo la cronicidad del consumo de las mismas (más de 5 años), no coincidiría con el cuadro clínico agudo.
Las intercurrencias infecciosas juegan un rol importante en este tipo de cuadros. Los pacientes inmunodeprimidos pueden presentar más de un agente infeccioso causal, son importantes un rápido diagnóstico, tratamiento empírico y la disminución de las dosis de las drogas inmunosupresoras(20).
Específicamente, en los pacientes lúpicos, las infecciones son la primera causa de muerte en los países en desarrollo. Los factores predisponentes son varios entre ellos: predisposición genética a disfunciones inmunes, tratamientos inmunosupresores, internaciones repetidas, actividad de la enfermedad, diferentes procedimientos(21).
La histoplasmosis diseminada (recordemos que la paciente presenta una anatomía patológica compatible con histoplasmosis en biopsia de dermis), presenta en hasta un 70% de los pacientes infiltrados radiológicos(22). El diagnóstico se realiza con el antígeno de histoplasma en sangre u orina. Se encuentran falsos negativos en los cultivos en hasta un 25% en medula ósea y un 30% en los hemocultivos(23).
Puede presentar como manifestaciones clínicas: afectación pulmonar, lesiones en piel, anemia y leucopenia por infiltración de la médula ósea. Dentro de las diferentes lesiones cutáneas el eritema nudoso es la que mas se correlaciona con las lesiones de esta paciente (24). Dentro de las manifestaciones pulmonares que puede causar la histoplasmosis, la forma miliar o reticulonodulillar aguda(25) se asemejan.
Se recomienda para los casos de histoplasmosis diseminada moderadamente severa a severa comenzar con anfotericina por dos semanas seguidas de itraconazol. Para la leve a moderada, comenzar con itraconazol. La profilaxis para pacientes inmunodeprimidos no HIV podría ser adecuada en circunstancias específicas(26). Nuestra paciente cuando comienza el tratamiento con itraconazol no tenía manifestaciones clínicas que nos hagan pensar en una enfermedad severa. Luego agrega hipoxemia y es cuando se cambia el tratamiento a anfotericina.
Las manifestaciones clínicas, la cronología de eventos, la anatomía patológica de piel y la Inmunosupresión nos hacen pensar en una histoplasmosis sistémica. Sin embargo, la falta de respuesta al itraconazol y los cultivos negativos lo alejan.
El Pneumocystis Jirovessi (PCJ) también puede explicar las manifestaciones pulmonares de esta paciente, presenta infiltrados radiográficos bilaterales y, como manifestación extrapulmonar, puede comprometer médula ósea. El pronóstico en los pacientes no HIV es malo, con una mortalidad cercana al 40% (27). De allí la importancia de instaurar rápidamente tratamiento para el mismo. En una serie de casos con 116 pacientes no HIV que sufrieron infección por PCJ, el 22% presentaba enfermedades reumatológicas y el 91% del total estaba medicado con corticoides(28).
La cronología de eventos, la hipoxemia y LDH aumentada, la inmunosupresión, las imágenes tomográficas, la mejoría luego de iniciado el tratamiento podrían hacernos pensar en infección por este germen. Pero no explicaría todas las manifestaciones clínicas.
La tuberculosis siempre debe ser tenida en cuenta en pacientes inmunodeprimidos de zonas endémicas. Ésta presenta múltiples manifestaciones pulmonares y extrapulmonares, pero la cronología de los eventos, la mejoría luego de iniciado el tratamiento, la zona endémica y la Inmunosupresión nos la hacen pensar como una posibilidad. Aunque los cultivos son hasta el momento negativos y no podría explicar todas las manifestaciones clínicas.
El Citomegalovirus (CMV) es frecuentemente hallado en pacientes trasplantados y e infectados por el VIH(29). El diagnóstico debe confirmarse con el antígeno pp65 en sangre. Puede causar, entre otras manifestaciones, fiebre, neumonitis y leucopenia. Presenta infiltrados bilaterales en la imágenes de tórax .
Dentro de los diagnósticos diferenciales, no puedo dejar de mencionar, a las bacteriemias por bacilos gram negativos. Junto con los cocos gram positivos son las infecciones más comunes de los pacientes lúpicos(21). El cultivo de médula ósea, la mejoría luego de iniciado el tratamiento ATB, la inmunodepresión y las imágenes en TC me acercan a este diagnóstico. Sin embargo, no explicaría todas las manifestaciones clínicas.
Quisiera hacer dos comentarios más antes de concluir: uno con respecto al episodio de taquiarritmia supraventricular que presentó durante su internación y otro con respecto a la droga en experimentación que venía consumiendo (Abetimus).
El LES causa alteraciones vasculares degenerativas por depósitos de inmuocomplejos, enfermedades valvulares, miocarditis, pericarditis y miocardiopatía temprana por afectación de la microvasculatura coronaria por procesos inflamatorios y trombóticos(30). Los corticoides causan hiperlipemias e insulinoresistencia, y la anfotericina presenta como efectos adversos arritmias cardíacas. Sumado a esto, presenta falla renal con hiperpotasemia y anemia. Todos estos factores contribuirían a la afectación miocárdica.
El Abetimus LJP 394 es una droga en experimentación especialmente diseñada para disminuir la producción de anticuerpos anti ADN actuando sobre la doble cadena de ADN de las células B. Éstos se consideran los responsables de la nefritis lúpica. La fase 3 de esta experimentación fue completada en 2002. Los resultados parciales hablan de 25% menos de exacerbaciones de nefritis lúpica en pacientes tratados. Sin embargo, en aquellos que las tuvieron, no hubo diferencias ni en el tiempo de presentación ni en la necesidad de empleo de pulsos de corticoides o ciclofosfamida comparado con el grupo placebo. No hay publicaciones sobre los efectos adversos de esta droga.
Como conclusión, creo que estamos frente a una paciente compleja, con una enfermedad inmunológica,en la que se plantea la disyuntiva entre reactivación de su enfermedad e infección. Sin lugar a dudas, la identificación de una estructura micótica, establece el diagnóstico de una infección aunque no se obtenga crecimiento en los cultivos. Pero este gérmen ¿explicaría todas las manifestaciones clínicas?
Me parece que los tratamientos empíricos fueron oportunos, pero es la hora de adaptarlos a los resultados de cultivos y anatomía patológica. La biopsia pulmonar es mandatoria. Continuar con la disminución de las drogas inmunodepresoras. Esperar resultados pendientes de CMV, PMO, proteinograma por electroforesis (elevación de la alfa 2 globulina), Proteína C reactiva y la procalcitonina que ayudan a identificar la presencia de infección. Recordar que en todo paciente que recibe múltiples drogas se presentan numerosas interacciones: la rifampicina disminuye los niveles séricos de cotrimoxasol, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) incrementan los riesgos de hiperpotasemia al combinarlos con el cotrimoxasol, la azatioprina con los IECA provocan anemia y leucopenia severa, los IECA disminuyen los niveles séricos de eritropoyetina(31).
BIBLIOGRAFÍA:
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