Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario

Discusión del caso clínico

Dra. Soledad Maroni

Se discute el caso de una mujer, joven que consulta por cuadro de dolor abdominal en hipocondrio derecho, ictericia y fiebre de tres meses de evolución, constatándose en el laboratorio anormalidades compatibles con colestasis. Dentro de los estudios realizados, se detecta hepatomegalia, la vía biliar extrahepática de calibre conservado e irregularidad de la vía intrahepática central, adenomegalias y el recto con calibre reducido. Posteriormente se realiza diagnóstico de anemia hemolítica con prueba Coombs positiva. Si bien son muchos los datos a analizar creo conveniente utilizar como dato guía las alteraciones del laboratorio hepático que pueden englobarse bajo el término colestasis.

El término colestasis se refiere a un impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formación o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades. Algunos pacientes presentan retención biliar pero no hiperbilirrubinemia. Clínicamente  se caracteriza por ictericia, prurito, coluria y acolia. La intensidad de la ictericia es variable y en algunos casos puede faltar, sobre todo en el inicio de ciertas colestasis crónicas. Cuando es completa, produce un déficit de ácidos biliares en el intestino delgado que lleva a la maldigestión de grasas y esteatorrea con  la consiguiente malabsorción de vitaminas liposolubles A, D, E y K, trayendo como consecuencia ceguera nocturna, alteración de la coagulación y del metabolismo óseo (osteomalacia), dermatitis y elevación de los lípidos séricos (especialmente colesterol). Desde un punto de vista morfológico, la colestasis puede definirse como la presencia de pigmentos biliares en una biopsia hepática. Sus principales rasgos morfológicos son comunes e independientes de la causa.

En función de la localización de la alteración al flujo biliar, las colestasis pueden clasificarse en intrahepáticas (con evidencia de obstrucción de pequeñas vías biliares o sin ella) o extrahepática. La primera, que ocurre por fuera del hígado, puede ser provocada por tumores, estenosis, quistes, divertículos u otro daño cercano. Debido a los hallazgos de los métodos complementarios esta entidad queda un poco alejada como causante en nuestra paciente.

La colestasis intrahepática puede ser obstructiva o no obstructiva. Esta última está causada por una alteración de los mecanismos fisiológicos que intervienen en la formación de bilis por los hepatocitos. Dentro de las causas de colestasis intrahepática no obstructiva nos encontramos con un gran número de patologías. Algunas de estas quedan descartadas debido a la falta de datos en la historia clínica (hepatitis víricas o alcohólica, sepsis bacterianas, colestasis postoperatoria o por embarazo y nutrición parenteral).

                La amiloidosis se debe a la infiltración hepática por sustancia amiloide y se traduce en forma de una colestasis anictérica y presenta hepatomegalia homogénea. Resulta excepcional el desarrollo de insuficiencia hepática por infiltración amiloide, aunque se han descrito casos en el contexto de la amiloidosis hereditaria por apolipoproteína A₁. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha se basa en la demostración anatomopatológica de los depósitos de sustancia amiloide resaltada con la tinción Rojo Congo siendo birrefringente, verde-manzana, en el examen con luz polarizada. Si bien este en un diagnóstico interesante, los datos con los que cuento no me permiten excluirla, pero debido a la baja incidencia de esta entidad  no creo que este  sea el causal de la  colestasis en nuestra paciente.

Un diagnóstico que queda alejado en nuestra paciente es el cáncer renal debido a la ausencia de un proceso expansivo renal en la TAC, sin embargo creo que es un buen momento para mencionarlo ya que esta entidad relativamente frecuente suele no presentarse con los signos y síntomas clásicos  descriptos en la literatura. En ocasiones, puede expresarse como coletasis formando parte del llamado sndrome de Stauffer. La bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina (FAL) y gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) están marcadamente incrementadas. Sin embargo no se detecta la presencia de metástasis u obstrucción en la vía biliar. Implica un pronóstico desfavorable. La persistencia de niveles elevados de estas enzimas luego de la nefrectomía sugieren la presencia de metástasis o tumor residual.

La colestasis intrahepática obstructiva puede deberse a una larga lista de enfermedades que comprometen el hígado. La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática crónica poco frecuente, que afecta preferentemente al sexo femenino (95%), entre los 30 y 65 años, que cursa con un cuadro de colestasis crónica. En ocasiones se descubre casualmente por el hallazgo de una hepatomegalia o una esplenomegalia o de un aumento importante de FAL (formas asintomáticas). En otros casos, el comienzo es insidioso. El prurito es uno de los síntomas característicos junto con la fatiga. Otras manifestaciones pueden ser discomfort en hipocondrio derecho, artralgias, el síndrome de Sjogren y el síndrome Crest. Menos común es el debut con complicaciones derivadas de la presencia de hipertensión portal secundaria a la enfermedad avanzada (hemorragia digestiva alta varicela, ascitis y encefalopatía hepática). En el laboratorio se evidencia un aumento de bilirrubina conjugada, FAL, GGT, lípidos totales, colesterol y ácidos biliares. Existe además hipergammaglobulinemia, una discreta elevación de las transaminasas y una eritrosedimentación muy acelerada.

Una de las pruebas más importantes para el diagnóstico es la determinación de los anticuerpos antimitocondriales. Éstos se encuentran en el 90-95% de los casos de cirrosis biliar primaria (95% sensibilidad y 98 % especificidad), en el 20% de los pacientes con hepatitis crónica autoinmune y sólo en el 2% de los casos de ictericia obstructiva extrahepática. Además de estos anticuerpos se pueden encontrar anticuerpos antinucleares (su presencia indica aumento del riesgo en la progresión a falla hepática), antitiroideos y antimúsculo liso. El diagnóstico se realiza ante toda paciente con los síntomas mencionados junto con el laboratorio y la realización de biopsia hepática la cual informa acerca del estadio de la enfermedad así como también del pronóstico.

Si bien nuestra paciente presenta algunos síntomas de esta enfermedad creo que ante la presencia de anticuerpos antimitocondriales negativos y la falta de prurito este diagnóstico se ve alejado.

Otra entidad a descartar es la colangitis esclerosante primaria. Esta enfermedad es poco frecuente, de etiología desconocida, y caracterizada por una reacción inflamatoria del árbol biliar asociada a fibrosis obliterativa, que se manifiesta clínicamente por un cuadro de colestasis crónica. Existe una fuerte asociación con colitis ulcerosa (pancolitis). Predomina en varones de mediana edad (30 a 50 años). El diagnóstico se realiza con la demostración de estrechamientos y dilataciones saculares alternantes en la vía biliar, visibles en la colangiografía retrógrada. La falta de imágenes compatibles en la colangio RMI alejan este diagnóstico.

Las enfermedades granulomatosas hepáticas se caracterizan histológicamente por la presencia de granulomas. El granuloma es una lesión circunscripta resultado de una reacción inflamatoria de los tejidos. Esta caracterizada por un acúmulo central de células mononucleares. Este patrón puede presentarse en el contexto de múltiples enfermedades (sarcoidosis, tuberculosis miliar, micosis sistémicas, linfomas e idiomáticas entre otras), si bien voy a detenerme especialmente en el linfoma.

La enfermedad de Hodgkin como afección primaria hepática, es infrecuente (1.4 %).

 Al comienzo de la enfermedad, es muy rara la infiltración hepática (3% de casos) y el hígado casi nunca aparece infiltrado, si no lo está el bazo. La presentación de una ictericia puede deberse, en la mayoría de los casos, a infiltración hepática y, menos frecuentemente, a la compresión de las vías biliares por adenopatías, hemólisis autoinmune o a hepatitis. Se ha descrito también enfermedad colestática hepática no infiltrativa. La infiltración hepática es difícil evidenciarla con ecografía y TAC, requiriendo habitualmente la práctica de una biopsia hepática. La médula ósea se afecta en el 5-15% de los pacientes al momento del diagnóstico. Esta entidad cursa con un déficit predominante de la inmunidad celular que predispone a la aparición de infecciones como tuberculosis, fúngicas y víricas, entre las cuales cabe destacar las del grupo varicela zoster que a menudo adquieren una gran agresividad. La anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva puede verse hasta en un 5%. También puede presentarse trombocitopenia autoinmune. La elevación de la LDH es expresiva de enfermedad voluminosa, y junto con la hipoalbuminenia tienen significado pronóstico desfavorable. Es más común de ver enfermedad hepática en los casos de celularidad mixta o depleción linfocitaria.

El linfoma no Hodgkin como primario hepático es infrecuente y casi siempre de curso agresivo siendo esta presentación una variante inusual de linfoma (la mayoría de células B). Hay muy pocos casos reportados los cuales fueron mujeres de mediana edad. Una forma rara de presentación es el  linfoma T hepatosplénico el cual se ve en personas jóvenes, presenta un curso agresivo con insuficiencia hepática, invasión medular pero ausencia de linfadenopatías. Las células neoplásicas son CD3, pero no suelen expresar CD4 o CD8. Creo que el cuadro clínico de la paciente en discusión y los hallazgos en los métodos complementarios son muy sugestivos de esta patología. Pero se necesitaría una confirmación anatomopatológica.

En nuestra paciente se evidencia la presencia de anemia hemolítica Coombs positiva por IgG  junto con la elevación de la LDH y la bilirrubina indirecta creo que este es otro dato  que se prodría pensar secundario a una enfermedad linfoproliferativa. La anemia hemolítica autoinmune debida a la presencia de autoanticuerpos de clase Ig G que actúan a la temperaturra del organismo (37ºC) La mayoría de los casos son de etiología desconocida (idiopáticas), pero a veces pueden deberse a infecciones virales, enfermedades autoinmunes (LES), enfermedades malignas (linfoma no Hodgkin) o posterior al transplante  de médula ósea. Clínicamente se manifiesta  con diferentes grados de disnea, palpitaciones y en el examen físico, se constata la presencia de ictericia como diferentes grados de esplenomegalia. Los análisis bioquímicos evidencian aumento de reticulocitos, bilirrubina indirecta, LDH así como disminución de haptoglobina. La prueba de Coombs es positiva resultando positiva para anticuerpos anti Ig G, anti-C3 o ambos.

Este análisis me lleva a concluir que la paciente presenta una colestasis por infiltración hepática. La entidad responsable podría ser un linfoma y la anemia hemolítica solo un epifenómeno de ésta. La paciente puede considerarse como un huésped especial por su inmunidad alterada lo que la llevó a presentar cuadro compatible con shock séptico posiblemente secundario a un foco biliar. El diagnóstico de su enfermedad de base se podría obtener del material obtenido de la biopsia de médula ósea realizada.

Bibliografía:

1.       Medicina Interna de Farreras Farreras-Rozman. Decimocuarta edición.

2.       Principios de Medicina Interna Harrison. Decimoquinta edición.

3.       Terapéutica Clínica – Carlos Battagliotti, Alcides Greca 2005

4.       Czaja, AJ, Homburger, HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001; 120:239.

5.       Alvaro, D, Benedetti, A, Marucci, L, et al. The function of alkaline phosphatase in the liver: regulation of intrahepatic biliary epithelium secretory activities in the Rat. Hepatology 2000; 32:174

6.       Dourakis, SP, Sinani, C, Deutsch, M, et al. Cholestatic jaundice as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:311.

7.       Kaplan, MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1996; 335:1570.

8.       Sherlock, S, Scheuer, PJ. The presentation and diagnosis of 100 patients with primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1973; 289:674. Sallah, S, Sigounas, G, Vos, P, et al. Autoimmune hemolytic anemia in patients with non-Hodgkin’s lymphoma: characteristics and significance. Ann Oncol 2000; 11:1571