Cátedra de Clínica Médica – Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Rosario

Inhibidores de la fosfolipasa A2 para el tratamiento de la aterosclerosis: el estudio Plasma.

The Lancet – Volumen 373; 21 de Febrero de 2009.

Las Fosfolipasa A2 (FLA2) son un grupo de enzimas hidrolíticas que propagan la inflamación en las lesiones ateroscleróticas. Estudios poblacionales demostraron que el aumento sérico de dos enzimas de esta familia, la FLA2 secretora (sPLA2, o secretory type) y la asociada a lipoproteinas (Lp-PLA2 o lipoprotein-associated), tiene la capacidad de predecir futuros eventos cardiovasculares de forma independiente al favorecer la progresión, desestabilización y ruptura de las placas ateroscleróticas.

Tres subtipos de Fosfolipasa A2 secretora (X, V y IIa) participan en el remodelado de lipoproteínas (LP) generando alteraciones en sus funciones. Las sPLA2-X y sPLA2-V atenúan la habilidad de las HDL para preservar el colesterol de transporte. A su vez, la sPLA2 junto a la sPLA2-II2 favorecen la retención de las LDL en el espacio subintimal favoreciendo su oxidación. Las LDL oxidadas son el sustrato de la Lp-PLA2 que al hidrolizarlas producen múltiples acciones proaterogénicas, principalmente la apoptosis de macrófagos en el corazón necrótico de placas vulnerables predisponiendo a su ruptura y trombosis.

Se han desarrollado 2 inhibidores selectivos de estas enzimas: el Varespladib, inhibidor de los 3 subtipos de sPLA2 (X, V y II2), y Darapladib, inhibidor de Lp-PLA2.

  • El estudio PLASMA es un ensayo clínico en fase 2, randomizado, control-placebo, doble ciego que evalúa el efecto a 8 semanas de diversas dosis del inhibidor selectivo de los tres subtipos de sPLA2, Varespladib (A-002 o 1-H-indol-3-glioxamida), sobre lipoproteínas y biomarcadores de la inflamación en 393 pacientes con enfermedad coronaria. Al final del estudio hubo una reducción estadísticamente significativa de los valores de sPLA2 y de los marcadores locales (concentración de LDL oxidada) y generales (PCR) de inflamación, proporcional a la dosis de Varespladib.

Debe tenerse en cuenta tres aspectos:

1)     La eficacia de estas drogas parece prometedor al haber demostrado su beneficioso efecto sobre los biomarcadores de inflamación, aunque aún no existe evidencia sobre su efecto en la prevención de eventos cardiovasculares. Hay estudios en curso con este nuevo grupo de fármacos (estudio FRANCIS-ACS -varespladib- y STABILITY -darapladib-, un inhibidor de la Lp-PLA2, por ejemplo).

2)     Al no haber estudios a largo plazo se desconocen sus efectos adversos. Si bien los 2 estudios más importantes desarrollados con Varespladib (estudio PLASMA; Rosenson RS y col; Lancet 2009; 373: 649–58) y Darapladib (Mohaler E y col; J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1632–41) no mostraron diferencias en la incidencia de efectos adversos, son estudios a 8 y 12 semanas respectivamente. En el único estudio a 12 meses con Daraplabid (Serruys PW y col; Circulation 2008; 118: 1172–82) el efecto adverso más relevante fue, nada más y nada menos que, el aumento de la presión arterial.  

3)     Por último, debe destacarse que ya ha habido estudios con otros agentes selectivos antiinflamatorios (ej. inhibidores de la COX-2) y antioxidantes (succinobuccol) que mostraron efectos beneficiosos sobre los marcadores inflamatorios y posteriormente se demostraron efectos adversos o neutros sobre los eventos cardiovasculares.

La Editorial del artículo reseña en su título “los inhibidores de la FLA2: la carrera está en marcha”; más bien, recién comienza.

Rosenson RS, Hislop C, McConnell D, et al, for the PLASMA Investigators. Eff ects of 1-H-indole-3-glyoxamide (A-002) on concentration of secretary phospholipase A2 (PLASMA Study): a phase II double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 649–58.