Ctedra de Clnica Mdica – Facultad de Ciencias Mdicas – Universidad Nacional de Rosario
|
Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución | Como objetivos de esta discusión me propongo responder a los siguientes interrogantes:
Para introducirnos en el tema, se denomina pancitopenia a la presencia simultánea de anemia (hemoglobina menor a 13 grs% en hombres y menor a 12 grs% en mujeres), leucopenia (recuento de leucocitos menor a 4500/mm3) y trombocitopenia (recuento de plaquetas menor a 150000/mm3). Las causas de pancitopenia son múltiples y el pronóstico depende de ellas. Las pancitopenias arbitrariamente se clasifican en centrales y periféricas, según exista disminución de las células hematopoyéticas en la médula ósea, o un descenso periférico de los elementos formes de la sangre con médula ósea normal o no, y en este caso, ser por destrucción (pancitopenias autoinmunes) o por secuestro (hiperesplenismo)
Como podemos observar las etiologías son variadas y deben sospecharse de acuerdo a los antecedentes de cada paciente. En el caso a discutir al tratarse de un paciente inmunosuprimido, que ha recibido medicación que puede resultar mielotóxica y que presenta una afección (pénfigo) que puede estar relacionada a enfermedades oncológicas, me centraré en las causas farmacológicas, en el pénfigo paraneoplásico y en los agentes infecciosos como probables responsables de la pancitopenia. El pénfigo es una enfermedad grave de carácter autoinmune, organoespecífica, con manifestaciones cutáneo-mucosas cuya lesión elemental es una ampolla intraepitelial originada por la acantólisis. Esta enfermedad es poco frecuente, de curso agresivo y evolución crónica con brotes impredecibles de actividad. La prevalencia es de 0,5 a 3,2 casos por 100.000 habitantes y la incidencia anual es de 0,1 a 0,5 casos por cada 100.000 habitantes. Afecta generalmente a personas que se encuentran entre la cuarta y quinta décadas de vida. No presenta predilección racial o de género, pareciendo afectar a ambos sexos por igual. Su etiología está en relación a factores genéticos y étnicos. Se ha relacionado también a factores ambientales y alimenticios así como a fármacos y otras enfermedades como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y anemia perniciosa. Las ampollas intraepiteliales ocurren por rotura de los desmosomas, creándose una cavidad a nivel del estrato espinoso. Este carácter anatomopatológico es importante para el diagnostico diferencial, ya que estas ampollas son de un carácter más grave. Se divide en tres grandes grupos:
El pénfigo paraneoplásico es poco frecuente, pero presenta una gran frecuencia e intensidad de manifestaciones en la cavidad oral. Fue descripto inicialmente por Anhalt en 1990. Se define como una enfermedad autoinmune causada por una alteración linfoproliferativa subyacente, con criterios diagnósticos clínicos, histológicos, e inmunológicos que lo definen y diferencian de los otros tipos. Aproximadamente dos tercios de los casos ocurren en pacientes con historia y diagnóstico de neoplasia. En el tercio restante la lesión neoplásica se detecta después de la enfermedad mucocutánea. Se asocia con mayor frecuencia a neoplasias hematológicas (84% de los casos) sobre todo linfomas no-Hodgkin (42%), leucemias linfocitarias crónicas (29%), enfermedad de Castleman (10%) y otras. Clínicamente se caracterizan por una severa afectación oral que consiste en una estomatitis y lesiones polimorfas cutáneas que afectan preferentemente al tronco, extremidades, palmas y plantas en un paciente con una neoplasia oculta o confirmada. Existe una participación de la mucosa oral importante en forma de mucositis dolorosa y persistente en todos los casos descriptos y es el primer signo de la enfermedad en el 45% de los pacientes. En algunos pacientes solo existe afectación de la orofaringe sin llegar manifestarse en la piel. La estomatitis se manifiesta con erosiones y ulceraciones difusas severas, persistentes, muy dolorosas, y extremadamente resistentes al tratamiento y con un importante componente necrótico. Pueden afectar cualquier localización de la cavidad oral, sobre todo los bordes laterales de la lengua. Las características histopatológicas de esta patología son variables: reflejan el polimorfismo de sus manifestaciones clínicas, con acantólisis intraepitelial suprabasilar, necrosis de queratinocitos y degeneración vacuolar entre las más frecuentes. En la inmunofluorescencia directa se detectan depósitos intercelulares de inmunoglobulina G y C y depósito del complemento en la zona de la membrana basal. Los estudios de inmunoprecipitación reconocen la presencia de antígenos específicos de los desmosomas y hemidesmosomas: desmoplakina I, envoplakin y desmoplakin II, periplakin y la desmogleína 1 y 3. Es frecuente observar falsos negativos en los resultados de inmunofluorescencia, de aquí la necesidad de repetir las biopsias. Los criterios diagnósticos para pénfigo paraneplásico son los siguientes: CRITERIOS MAYORES
CRITERIOS MENORES
Para el diagnóstico de esta afección se requieren tres criterios mayores o dos menores y dos mayores. En el caso a discutir, el paciente no presenta actualmente afección de la cavidad bucal, pero además presenta una biopsia que informa pénfigo foliáceo, por lo cual no lo considero un diagnostico probable inicial, de todos modos, el diagnostico diferencial entre los tres tipos de pénfigo es a través de la inmunofluorescencia e inmunoprecipitación, por lo cual considero importante completar el estudio de su enfermedad de base con dichas herramientas. La azatioprina es un análogo de las tiopurinas que presenta dos grupos de efectos adversos: los idiosincrásicos se caracterizan por aparecer precozmente, generalmente en las primeras 3-4 semanas, y con independencia de la dosis administrada. En este grupo se incluyen la pancreatitis, los vómitos, y la intolerancia digestiva. El otro grupo (no idiosincrásicos) pueden aparecer en cualquier momento del seguimiento, generalmente son dosis-dependientes y son consecuencia del acúmulo de metabolitos tóxicos o de su capacidad inmunomoduladora, y entre ellos se describen principalmente la mielotoxicidad y la hepatotoxicidad. En una reciente revisión sistemática, la incidencia de la pancitopenia como complicación se sitúa aproximadamente en un 3% por paciente, siendo grave en menos de un 1%. Puede aparecer en cualquier momento, habiéndose descripto tan pronto como a los 12 días del inicio, como después de 27 años de tratamiento. El estrecho margen entre su actividad terapéutica y la aparición de efectos secundarios se mantiene gracias al ajuste de dosis según peso corporal y al equilibrio enzimático de la vía de las tiopurinas. La azatioprina se convierte en 6-mercaptopurina, que puede ser metabolizada mediante metilación a través de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), o catabolizada hacia nucleótidos de la 6-tioguanina. Estos últimos metabolitos son los responsables de la citotoxicidad a través de su incorporación al ADN y ARN. La existencia de variantes alélicas del gen que codifica dicha enzima permite clasificar a los pacientes en tres grupos: de riesgo leve, moderado y alto de padecer una mielodepresión tras la administración de azatioprina. En estudios previos se han comunicado efectos adversos en individuos con actividad enzimática normal, y podrían explicarse por la presencia de una infección viral concomitante, la administración simultánea de drogas con toxicidad medular, hepática o interacciones que aumenten los niveles séricos de dicho fármaco.
Este es un trabajo que se realizó en la facultad de medicina de la Universidad de Buenos Aires, donde se analizó la relación entre las mutaciones genéticas que codifican la tiopurina metiltranferasa y la aparición de efecto adversos: la muestra final fue de 18 pacientes, dentro de los cuales 9 presentaban alteraciones genotípicas. 2 pacientes presentaron efectos adversos leves, siendo homocigotas normales pero que se encontraban atravesando una intercurrencia infecciosa o bien recibiendo algún fármaco que interfería en el metabolismo de la azatioprina. Un paciente presento aplasia medular presentando genotipo homocigoto mutado. Cabe destacar que los pacientes con genes mutados recibieron menor dosis a la correspondiente por peso corporal en todos los casos. Actualmente no hay acuerdo con respecto a la realización de estudio genético en los pacientes que requieren realizar tratamiento con azatioprina previo a su inicio. Hay autores que refieren que los efectos adversos graves son raros y que el estudio genotípico es costoso. En contrapartida otros autores sostienen que el tratamiento de la aplasia medular es más elevado que el de la realización del estudio genético. En nuestro medio no hay estudios que comparen costos. Considero que la azatioprina podría ser la desencadenante de la pancitopenia y que la misma lo haya predispuesto a contraer alguna infección, o que esta última, en consonancia con un fármaco mielotóxico, lo haya llevado a presentar pancitopenia febril. Como otras entidades responsables del cuadro tanto de pancitopenia así como del síndrome febril propongo a la histoplasmosis diseminada, tuberculosis y a las infecciones virales (virus Epstein Barr, parvovirus y citomegalovirus). Los cuadros de sepsis pueden producir pancitopenia, pudiendo ser en este caso un diagnóstico probable dado a que presenta actualmente mejoría tanto clínica como analítica habiendo mediado tratamiento antibiótico de amplio espectro.
Con respecto al virus herpes simple, como sabemos el paciente presenta un hisopado de una lesión bucofaríngea positiva para dicho germen. Los pacientes con inmunosupresión corren mayor riesgo de presentar infecciones graves por este virus, pudiendo diseminarse hacia órganos como glándulas suprarrenales, hígado y medula ósea, donde por lo general se manifiesta con anemia hemolítica y trombocitopenia. El tratamiento antiviral para el virus herpes simple o la infección por el virus de la varicela-zoster en pacientes neutropénicos sólo se indica si hay clínica o pruebas de laboratorio de enfermedad viral activa (C-III). El citomegalovirus pertenece a la familia herpes viridae, en personas inmunocompetentes la infección no suele tener trascendencia clínica, pero si en inmunocomprometidos. Es un virus de amplia distribución mundial, siendo el 50 al 100% de los adultos seropositivos. Se encuentra presente en la sangre, orina, saliva, leche materna. Cualquier situación de inmunodepresión, especialmente la celular, representa cierto riesgo de infección sintomática. El citomegalovirus es un oportunista por excelencia. Clínicamente se manifiesta como síndrome vírico y en las diversas formas invasoras de cada órgano. El síndrome vírico se define como la presencia de las siguientes: fiebre, malestar general, leucopenia, linfocitos atípicos, trombocitopenia y elevación de las transaminasas superior a dos veces el valor normal. Sin tratamiento la fiebre se autolimita a las 4 semanas, o bien progresa a la forma invasora: hepatitis, esofagitis, retinitis, gastroenteritis, colitis y neumonía. El diagnóstico es un desafío, dada la alta frecuencia del virus latente y de lo común de la replicación viral en infecciones latentes en individuos inmunodeprimidos. La infección primaria se sigue de un aumento de inmunoglobulinas G y M. La respuesta inmunológica en la reactivación o reinfección es menos predecible: en los huéspedes inmunodeprimidos hay un aumento de inmunoglobulina G, que en ocasiones se acompaña de aumentos de inmunoglobulina M. El tratamiento se basa en ganciclovir endovenoso en dosis de 5 mg/kg cada 12 horas El virus Epstein Barr también pertenece a la familia herpes viridae, las manifestaciones clínicas son variadas y van desde la mononucleosis infecciosa hasta tumores. Se han descripto complicaciones hematológicas en relación a este virus que incluyen: anemia hemolítica, aplasia medular y síndrome hemofagocítico. Se puede solicitar dosaje de inmunoglobulina G y M. El tratamiento es sintomático y preventivo de complicaciones. No considero que el paciente presente una infección por virus Epstein Barr dado a que no presentó clínica compatible con mononucleosis infecciosa y que lo más frecuente es que a nivel hematológico se de anemia hemolítica y trombocitopenia por hiperesplenismo. El único parvovirus patógeno humano es el B19, puede afectar también a adultos, habiéndose descripto casos de crisis aplásica transitoria, con predominio de anemia. Los pacientes con dicha infección presentan viremia al momento de la presentación, por lo cual es de fácil diagnostico al que se puede arribar mediante PCR. El tratamiento es de sostén con transfusiones de sangre de acuerdo a los valores en el hemograma. En caso de persistencia del cuadro se puede administrar inmunoglobulina G. Con respecto a las micobacterias, la tuberculosis es endémica en nuestra zona y el paciente presenta una dudosa noción de foco para la misma. El termino tuberculosis miliar críptica describe un grupo de pacientes adultos en los cuales el diagnóstico es dificultoso debido a radiografías de tórax normales, en contexto de enfermedades sistémicas o alteraciones de la inmunidad. Los focos responsables de la tuberculosis generalizada a menudo son silenciosos para la clínica: genitourinarios, cutáneos y medula ósea. Algunos pacientes con tuberculosis generalizada tardía presentan anemia, leucopenia y trombocitopenia graves. Se debe sospechar tuberculosis diseminada cuando la pacintopenia se presenta con síndrome febril sin foco claro y pérdida de peso en pacientes con foco positivo para dicha entidad. Dado a la resolución de su pancitopenia sin mediar tratamiento para dicha entidad no considero que sea la responsable del cuadro que presenta actualmente el paciente, de todos modos, considero de suma importancia investigar con detalle la noción de foco para tuberculosis, dado que al tratarse de un paciente inmunosuprimido debería realizar tratamiento profiláctico. La histoplasmosis clásica es una micosis sistémica endémica producida por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum. La fuente de infección es la tierra, penetra habitualmente por vía inhalatoria y produce infecciones respiratorias asintomáticas o leves. Las formas clínicas graves se vinculan a infecciones masivas o déficit de los mecanismos locales o generales de la inmunidad. En la histoplasmosis diseminada, la infección se propaga desde los pulmones a otros órganos vía hemática. Esta variedad clínica se presenta cada vez con más frecuencia, sobre todo en pacientes con alteraciones inmunológicas graves; linfomas, etilismo crónico, desnutrición severa e inmunosuprimidos. Los signos y síntomas frecuentemente observados son adelgazamiento progresivo, fiebre, astenia, anorexia, diarrea o vómitos, hepatitis, hepatoesplenomegalia, adenomegalias, anemia o pancitopenia. Las manifestaciones respiratorias son también habituales; consisten en tos con expectoración mucopurulenta, disnea, y en la radiografía de tórax suelen observarse infiltrados del intersticio pulmonar, bilaterales y micronodulillares. El cultivo es fundamental para el diagnóstico ya que permite obtener el aislamiento y la tipificación del hongo (en un 85% de los casos de histoplasmosis diseminada) pero el tiempo de incubación es de 3 a 6 semanas; las muestras pueden ser de tejido pulmonar (o de secreciones respiratorias), linfático, cutáneo, médula ósea y sangre periférica. Existen dos pruebas rápidas que facilitan el diagnóstico precoz de las formas diseminadas de histoplasmosis. Uno es la determinación del antígeno en orina o suero del paciente. En la orina la sensibilidad alcanza al 82% mientras que en suero llega al 60%. Este método diagnóstico también sirve para evaluar la efectividad del tratamiento, ya que este antígeno disminuye cuando la respuesta es favorable y aumenta ante una recaída. El segundo método es la observación del hongo gracias a coloraciones realizadas en extendidos de sangre periférica o en una escarificación de la lesión cutánea. Esta forma es sencilla, económica y rápida. La tinción con methenamina plata o Giemsa pone de manifiesto las levaduras, generalmente intracelulares. En el examen histopatológico se observa inflamación granulomatosa constituida por células epitelioides, células gigantes tipo Langhans y denso infiltrado inflamatorio mononuclear histiocitario-linfocitario; con tinciones de ácido periódico de Schiff (PAS) o Grocott se puede observar al microorganismo en el interior de las células mononucleares. La histoplasmosis diseminada tiene una mortalidad que llega al 80% sin tratamiento y que disminuye a un 25 % al ser tratada. Entre los antifúngicos, el de elección es la anfotericina B y como segunda opción el itraconazol. En el caso de la anfotericina B convencional, la dosis es de 0.7-1 mg/kg/día por vía endovenosa, hasta alcanzar una dosis total para completar el tratamiento de 35 mg/kg en 2 a 4 meses. La forma liposomal se utiliza a 3-5 mg/kg/día, también por vía endovenosa, hasta alcanzar una dosis total de 100-120 mg/kg. Por los mismos motivos que la tuberculosis, considero que la pancitopenia en este paciente no se debe a esta infección oportunista. Otro tema que me parece importante comentar es la neutropenia febril: la fiebre puede ser un indicador importante y, a menudo, es el único signo o síntoma de infección. La prevención y el manejo adecuado de la neutropenia febril son importantes porque la tasa de complicaciones mayores es aproximadamente del 25% al 30% y la tasa de mortalidad varía hasta un 11%. Se denomina neutropenia prolongada a aquella que se extiende más allá de los 7 días y neutropenia profunda al recuento de neutrófilos |
